Terahertz Time-Domain Spectroscopy of Poorly Soluble Pharmaceuticals

Krankheiten und andere gesundheitliche Probleme, die Menschen im Laufe ihres Lebens erfahren, werden häufig mit Arzneimitteln behandelt. Bei der Behandlung können den Patienten Arzneimittel auf unterschiedliche Weise verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung fester Darreichungsformen die häufigste ist. Für den Erfolg einer solchen Behandlung ist es entscheidend, dass sich das oral verabreichte Medikament im Magen-Darm-Trakt vollständig auflöst, denn nur dann der Wirkstoff in den systemischen Kreislauf gelangen und an den Wirkort transportiert werden. Die meisten neu entwickelten Arzneimittel sind in wässrigen Medien schlecht löslich, was ihre Bioverfügbarkeit und damit ihr Potenzial für die Behandlung von Patienten einschränkt. Für die Verbesserung der Löslichkeit von Arzneimitteln gibt es verschiedene Ansätze, die derzeit erforscht werden. In dieser Arbeit konzentrieren wir uns auf die Umwandlung von ursprünglich kristallinen Arzneimitteln in ihren amorphen Zustand, der im Allgemeinen eine bessere Löslichkeit aufweist als die kristallinen Wirkstoffe. SmartFilms sind ein neuartiger Ansatz, bei dem herkömmliches Papier verwendet wird, um Arzneimittel in den amorphen Zustand zu überführen und so die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der pharmazeutischen Wirkstoffe zu verbessern. Der Löslichkeitsvorteil von Formulierungen mit amorphen Arzneimitteln hat jedoch seinen Preis. Amorphe Arzneimittel sind grundsätzlich instabil und neigen zur Rekristallisation, was zu einer unzureichenden und unvorhersehbaren Patientenbehandlung führen kann. Daher werden Prüfverfahren benötigt, um die molekulare Ordnung von Arzneimitteln in solchen Formulierungen zu kontrollieren, möglichst auf zerstörungsfreie Weise. Die Terahertz (THz)-Zeitbereichsspektroskopie (TDS) ist eine zerstörungsfreie und häufig verwendete Technik zur Durchführung von Spektroskopie im sogenannten THz-Bereich, der allgemein als der Teil des elektromagnetischen Spektrums definiert ist, der von 0,1 bis 10 THz reicht. Viele Pharmazeutika zeigen deutliche Absorptionsmerkmale im THz-Bereich, die zu ihrer Identifizierung genutzt werden können. Diese spektralen Merkmale hängen nicht nur von der Molekularstruktur, sondern auch von der kristallinen Struktur ab. So führt eine unterschiedliche Anordnung der Moleküle innerhalb der Kristalleinheitszelle zu unterschiedlichen Absorptionsspektren. Dies ermöglicht bei vielen Arzneimitteln eine einfache Unterscheidung zwischen Polymorphen. Darüber hinaus zeigen amorphe Materialien, denen die langreichweitige Ordnung fehlt, typischerweise eine kontinuierliche Absorption in dem Teil des THz-Frequenzbereichs, der mit einem typischen THz-TDS-System effektiv untersucht werden kann. Dies bedeutet auch, dass kristalline Arzneimittel leicht von amorphen Arzneimitteln unterschieden werden können. Der Schwerpunkt dieser Dissertation liegt auf der Verwertung des Potenzials von THz-TDS für die Untersuchung der Amorphie und Kristallinität von schwer löslichen Wirkstoffen in smartFilms sowie in daraus hergestellten Tabletten. Die erzielten Ergebnisse zeigen, dass THz-TDS für diese Aufgabe sehr gut geeignet ist, wenn die Wirkstoffe ausgeprägte Absorptionsmerkmale aufweisen. Durch die Charakterisierung dieser Absorptionsmerkmale haben wir einen quantitativen Ansatz zur Bestimmung des Anteils an amorphen und kristallinen Wirkstoffen in den Tabletten entwickelt. Da THz-TDS zerstörungsfrei ist, konnten wir die Messungen an selben Proben wiederholen und damit deren Stabilität im Hinblick auf die Verhinderung der Rekristallisation des Wirkstoffs direkt untersuchen. Dabei ergab sich, dass die Stabilität Wirkstoff-abhängig ist. Außerdem ergaben die Untersuchungen, dass smartFilms eine bestimmte Beladungsgrenze haben, bis zu der sie einen Wirkstoff amorph halten können. Wird diese Grenze überschritten, kann auch der ursprünglich amorphe Wirkstoff rekristallisieren, was zu einer geringeren Löslichkeit und folglich zu einer geringeren Bioverfügbarkeit führt. Durch Hinzufügen eines zusätzlichen Trägers zu den Formulierungen konnten wir die Beladungsgrenze sowie die Stabilität der Formulierungen erheblich verbessern. Die erzielten Ergebnisse demonstrieren die Anwendbarkeit von THz-TDS für die Untersuchung von amorphen Formulierungen. THz-TDS kann somit als eine Alternative oder Ergänzung zu den herkömmlich verwendeten Methoden zur Prüfung amorpher Formulierungen wie Röntgendiffraktometrie und Differentialthermoanalyse betrachtet werden.