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Synthese und biologische Testung von Biarylalkylcarbonsäure-Derivaten und Dithiocarbamat-Derivaten als potentielle anthelmintische Wirkstoffe gegen Schistosoma mansoni
Vernachlässigte Tropenerkrankungen beschreiben eine Gruppe von Infektionskrankheiten, welche mehr als 1,5 Milliarden Menschen betreffen und für schätzungsweise 550.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich sind. Ein enormer Teil dieser Erkrankungen wird durch Helminthen ausgelöst, wobei die durch Schis...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2016
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Vernachlässigte Tropenerkrankungen beschreiben eine Gruppe von Infektionskrankheiten, welche mehr als 1,5 Milliarden Menschen betreffen und für schätzungsweise 550.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich sind. Ein enormer Teil dieser Erkrankungen wird durch Helminthen ausgelöst, wobei die durch Schistosoma spp. ausgelöste Schistosomiasis den größten Teil darstellt. Mit Praziquantel und Oxamniquin, welches nur gegen S. mansoni wirksam ist, stehen nur zwei Wirkstoffe zur Bekämpfung der Schistosomiasis zur Verfügung. Beide Wirkstoffe werden seit Jahrzehnten teils exzessiv eingesetzt. Erste Anzeichen für eine Resistenzentwicklung wurden bereits beobachtet. Die Entwicklung neuer antischistosomaler Wirkstoffe ist daher dringend notwendig.
Basierend auf einer initial getesteten Serie wurde die Substanzklasse der Biarylalkylcarbonsäure Derivate als antischistosomale Wirkstoffe etabliert. In einer ersten Optimierungsserie wurde der Einfluss des Substitutionsmusters des terminalen Phenyl Rings untersucht, wobei die Einführung eines Hydroxy Substituenten in Position 3 des terminalen Phenyl Rings einen Anstieg der Aktivität zur Folge hatte. Neue phänotypische Effekte konnten beobachtet werden. In der zweiten Optimierungsserie wurde die Carbonsäure funktionalisiert. Die entsprechenden Carbonsäureamide zeigten eine gesteigerte antischistosomale Aktivität. Abschließend wurden die besten Substituenten jeder Serie miteinander kombiniert. Bis zu Konzentrationen von 25 µM kam es neben dem Auftreten mehrerer phänotypischer Effekte zu einem starken Anstieg der antischistosomalen Aktivität mit letalen Effekten. Die besten Derivate der Verbindungsklasse zeigen bis zu einer Konzentration von 10 µM eine deutliche antischistosomale Wirkung und weisen ein günstiges zytotoxisches Profil auf.
Basierend auf der Grundstruktur des Disulfirams wurde die Substanzklasse der Dithiocarbamat Derivate als antischistosomale Wirkstoffe etabliert. Zunächst wurden Derivate mit veränderten Substituenten am Schwefel des Dithiocarbamats dargestellt. Dabei zeigte sich, dass vor allem die Einführung elektronenarmer, substituierter Benzylreste am Schwefel des Dithiocarbamats einen deutlichen Anstieg der antischistosomalen Aktivität zur Folge hatte. Es wurden insgesamt 73 Derivate dargestellt und in vitro getestet. Dabei wurden sieben Substituenten gefunden, deren Einführung eine Wirksamkeit bei einer Konzentration von 10 µM zur Folge hatte. Drei der besten sieben Derivate waren zudem bei 5 µM wirksam und somit der Wirksamkeit von Praziquantel ebenbürtig, wobei neuartige Phänotypen beobachtet wurden. Im Anschluss daran wurde der Einfluss des Substituenten am Stickstoff des Dithiocarbamats überprüft. Weitere 45 Derivate wurden dargestellt und in vitro getestet. Durch die Einführung eines (substituierten) Piperazin Strukturelements konnten neue Substitutionsmuster gefunden werden, deren Einführung ebenfalls einen Anstieg der antischistosomalen Aktivität zur Folge hatte. 49 kombinatorischen Derivate mit den jeweils sieben wirksamsten Substituenten am Schwefel beziehungsweise am Stickstoff des Dithiocarbamats wurden im Anschluss dargestellt und in vitro getestet. Sechs der 49 Verbindungen sind bei einer Konzentration von 5 µM aktiv und somit in vitro genauso wirksam wie Praziquantel. Ein Derivat zeigt auch bei einer Konzentration von 1 µM eine sehr gute antischistosomale Aktivität und ist somit um den Faktor 5 wirksamer als Praziquantel. In einer abschließenden Optimierungsserie wurden die antischistosomale Aktivität sowie das zytotoxische Profil der Substanzklasse der Dithiocarbamate weiter verbessert. Vor allem die Piperazinsulfonamid Derivate zeigen eine sehr gute antischistosomale Aktivität mit vielversprechenden Phänotypen. Zudem zeichnen die aufgetretenen letalen Effekte bei niedrigen mikromolaren Konzentrationen diese Substanzgruppe aus. Zwei der Sulfonamid Derivate sind ebenfalls um den Faktor 5 wirksamer als Praziquantel. Aus den über 300 dargestellten Dithiocarbamat Derivaten gingen 35 Verbindungen hervor, die bei einer Konzentration von 5 µM oder niedriger gut bis sehr gut wirksam waren und eine teils deutlich verbesserte antischistosomale Aktivität zeigten. Am Ende dieser Arbeit stellt eine Verbindung (Schl32329) das beste Derivat dieser Verbindungsklasse dar. Das Derivat zeigte bis zu einer Konzentration von 1 µM eine sehr gute antischistosomale Aktivität mit multiplen Phänotypen sowie einem letalen Effekt nach 72 Stunden. Zudem zeigte die Verbindung in beiden Zelllinien bei der höchsten gemessenen Konzentration von 100 µM keine zytotoxischen Effekte und weist damit einen Selektivitätsindex ≥ 100 auf.
Die multiplen Effekte der Verbindungen lassen darauf schließen, dass eine Wirkung auf verschiedene Zielstrukturen anzunehmen ist. Zudem können beide Verbindungsklassen noch umfassend modifiziert werden, um weitere potentielle Wirkstoff Kandidaten für die Bekämpfung der Schistosomiasis bereit zu stellen. |
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| Umfang: | 406 Seiten 644 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2016.0231 |