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Synthese und in vitro-Testung von Biarylalkylcarbonsäure- und Ebselen-Derivaten gegen Schistosoma mansoni
Schistosomiasis ist mit 200 Millionen Infektionen und 200 000 Todesfällen im Jahr nach Malaria die zweithäufigste Tropenkrankheit. Sie wird seit den 1970ern hauptsächlich durch ein Medikament, Praziquantel, behandelt. Aufgrund der jahrelangen Verwendung dieses Medikamentes wird eine aufkommende Resi...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2020
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Schistosomiasis ist mit 200 Millionen Infektionen und 200 000 Todesfällen im Jahr nach Malaria die zweithäufigste Tropenkrankheit. Sie wird seit den 1970ern hauptsächlich durch ein Medikament, Praziquantel, behandelt. Aufgrund der jahrelangen Verwendung dieses Medikamentes wird eine aufkommende Resistenz der Parasiten gegen Praziquantel befürchtet. Daher ist die Erforschung des Parasiten und die Entwicklung neuer Wirkstoffe essenziell. Es wird vermutet, dass die schistosomale Aldosereduktase (AR) eine wichtige Rolle in der Abwehr der Schistosomen gegenüber der Immunantwort des Wirts spielt. Inhibitoren der humanen Aldosereduktase wurden daraufhin in vitro gegen Schistosoma mansoni Paare getestet (Kooperation mit AG GREVELDING). Ausgangspunkt der Arbeit war eine von PATRICK MÄDER aus der AG SCHLITZER dargestellte Biarylalkylcarbonsäure. Ausgehend von dieser Verbindung sollten Derivate dargestellt und diese in vitro an Schistosoma mansoni Paaren getestet werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten 170 verschiedene Derivate dargestellt und auf ihre biologische Aktivität hin untersucht werden. Dabei wurden zahlreiche Struktur-Wirkungs-Beziehungen (SAR) erhalten.
Die adressierten Derivatisierungspunkte beinhalteten:
• Derivatisierung der Carbonsäurefunktion durch die Synthese von Carbonsäure-amiden
• Derivatisierung der Alkylkette am Thiophen durch die Reduktion der Keto-Carbonylgruppe, die Darstellung von Pentadien- und Benzoesäure-Derivaten und die Darstellung von Hydrazonen
• Austausch des Thiophens durch ein Oxazol, Thiazol und Furan, sowie
• Derivatisierung der Hydroxygruppe durch Darstellung von Sulfonsäure- und Carbonsäureestern
Durch die SAR konnte erarbeitet werden, dass die Carbonylgruppe für die antischistosomale Aktivität nicht essenziell ist. Die Derivatisierung der Hydroxylgruppe führte zu einer Aktivitätssteigerung. Durch diese Modifikationen konnte die biologische Aktivität dieser Substanzklasse von 100 µM auf 10 µM erhöht werden.
Als Nebenprojekt wurde die antischistosomale Aktivität der Ebselen-Substanzklasse untersucht. Ziel war es, sich zunächst mit der Chemie des Selens vertraut zu machen, einige Derivate darzustellen, diese gegen Schistosoma mansoni zu testen und anschließend zu evaluieren, ob eine Erforschung dieser Substanzklasse als sinnvoll erachtet wird. Im Rahmen dieser Promotion wurden sieben Ebselen-Derivate dargestellt. Diese zeichneten sich durch hohe antischistosomale Aktivität aus und bieten sich daher als neue antischistosomale Substanzklasse an. Von den sieben Derivaten waren vier bei einer Substanzkonzentration von 25 µM und eines bei 5 µM wirksam. Außerdem zeigten sie in Untersuchungen gute bis sehr gute neuroprotektive Eigenschaften (Kooperation mit AG CULMSEE). Diese Ergebnisse stellen unter Beweis, dass die Ebselen-Substanzklasse in zwei verschiedenen Indikationen (gegen Schistosomiasis und als Neuroprotektiva) vielversprechend ist und daher eine gründliche Erforschung dieser Substanzklasse sinnvoll erscheint. |
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| Umfang: | 686 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2020.0095 |