Präklinische Evaluation von Organogold-Verbindungen zur Therapie maligner Erkrankungen
Krebserkrankungen nehmen weltweit zu und stellen weiterhin eine enorme Belastung für die Gesellschaft und das Gesundheitssystem dar. Kaum ein Feld hat sich dabei in den letzten Jahrzehnten auf Forschungsebene als auch klinisch so entwickelt wie das der Tumortherapie. Und obwohl so die Letalität viel...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2024
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| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Krebserkrankungen nehmen weltweit zu und stellen weiterhin eine enorme Belastung für die Gesellschaft und das Gesundheitssystem dar. Kaum ein Feld hat sich dabei in den letzten Jahrzehnten auf Forschungsebene als auch klinisch so entwickelt wie das der Tumortherapie. Und obwohl so die Letalität vieler maligner Erkrankungen deutlich gesenkt werden konnte, spielt Therapieversagen immer noch eine gewichtige Rolle. Zytostatikaresistenzen, ob intrinsisch oder erworben, können hier ursächlich sein. Vor Jahrzehnten wurde das zytotoxische Potenzial von Platin entdeckt und somit das Interesse an Metallverbindungen für die Behandlung maligner Erkrankungen geweckt. Platinhaltige Derivate werden noch immer in einem Großteil der heutigen Therapieregime eingesetzt. Trotz dessen limitieren eine Vielzahl an Nebenwirkungen und Resistenzen die Therapieoptionen und es besteht ein stetiges Interesse an der Erforschung neuartiger Substanzen, darunter neuer Metallverbindungen. Bisher sind jedoch nur wenige im klinischen Gebrauch. In den letzten Jahrzehnten stieg das Interesse an Metallorganischen Verbindungen wie etwa NHC-Gold-Komplexen. Als zytotoxischer Wirkungsmechanismus wurde vielfach die Bindung der Thioredoxinreduktase, hiermit einhergehend die Entstehung von Reactive Oxygen Species (ROS) und die mitochondriale Apoptose beschrieben.
Diese kumulative Dissertation untersucht die Zytotoxizität verschiedener Organogoldkomplexe (NHC-Au(I)-Verbindungen) auf verschiedenen immortalisierten Krebszelllinien und somit die Frage, ob sie potenzielle Antitumormittel darstellen. Dabei umfasst die Arbeit zwei Publikationen in Form erster präklinischer Studien. Als untersuchter Wirkmechanismus steht die Apoptose im Zentrum. Die Hypothese, dass diese Verbindungen vornehmlich über den mitochondrialen Signalweg wirken, war zu evaluieren. Der Fokus liegt hierbei auf der Interaktion mit verschiedenen Proteinen der Bcl-2-Familie. Die Analyse hierfür verantwortlicher Stressoren wie die Bildung von Reactive Oxygen Species und der Inhibition der Oxidoreduktase Thioredoxinreduktase stellt einen Unterpunkt dar. Ein Großteil der Arbeit umfasst den Vergleich der Substanzen auf nativen Ausgangszellen sowie kultivierten Ablegerzellen mit induzierter Zytostatikaresistenz. Dies erlaubt Rückschlüsse über das Potenzial der Resistenzüberwindung sowie über die Wirkweise bei bekanntem Resistenzmechanismus.
Die Ergebnisse beider Publikationen zeigen, dass die besten untersuchten Verbindungen im nanomolaren Bereich auf Leukämie- und Lymphomzellen in vitro zytotoxisch und zytostatisch wirksam sind. Apoptose wurde dabei auf verschiedenen immortalisierten Krebszelllinien nachgewiesen, nicht jedoch auf kultivierten, gesunden Leukozyten. Somit ist von einem
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Wirkmechanismus auszugehen, der von der Zellteilung abhängig ist. Die erste Publikation „Novel gold(I) complexes induce apoptosis in leukemia cells via the ROS-induced mitochondrial pathway with an upregulation of Harakiri and overcome multi drug resistances in leukemia and lymphoma cells and sensitize drug resistant tumor cells to apoptosis in vitro“ arbeitet zudem die Involvierung der mitochondrialen Apoptose heraus. Charakteristika sind die Beteiligung verschiedener Bcl-2-Proteine, der Zusammenbruch des mitochondrialen Transmembranpotenzials sowie der Efflux mitochondrialer Proteine wie Cytochrome C und Smac. Die Beteiligung von ROS konnte hier indirekt nachgewiesen werden. Für die Substanzen der Publikation „Gold(I) Bis(1,2,3-triazol-5-ylidene) Complexes as Promising Selective Anticancer Compounds“ konnte die Inhibition der Thioredoxinreduktase nur in moderatem Ausmaß bestimmt werden. Auf einer Vielzahl an Zytostatika-resistenten Krebszellen wurden in beiden Publikationen Resistenzüberwindungen beobachtet. Spannende Ergebnisse liefert der Vergleich einer Substanz der erstgenannten Publikation auf einigen Ausgangszellen und hiervon abgeleiteten Zytostatika-resistenten Tochterzellen, die im Zuge ihrer Resistenzbildung Über- oder Unterexpressionen verschiedener Bcl-2-Proteine entwickelt haben. Der untersuchte Organogoldkomplex zeigte auf diesen nicht nur Resistenzüberwindungen. Drei resistente Zelllinien waren signifikant sensibler gegenüber der Substanz. Dies unterstützt die Annahme, dass Proteine der Bcl-2-Familie als Indikatoren des mitochondrialen Apoptosewegs wichtige Akteure im Wirkungsmechanismus dieses Goldkomplexes sind und lässt vermuten, dass dieser den Resistenzmechanismus unterwandert und kollabieren lässt.
Zusammenfassend zeigen die hier untersuchten Organogoldverbindungen in den ersten präklinischen Studien spannendes Potenzial für die weitere Erforschung zur Therapie maligner Erkrankungen. |
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| DOI: | 10.17192/z2024.0166 |