Publikationsserver
IRF8-Mutationsanalyse in hämatologischen Neoplasien
Der Transkriptionsfaktor Interferon Regulatory Factor 8 (IRF8) ist an mehreren physiologischen Prozessen des hämatopoetischen bzw. des Immunsystems beim Menschen beteiligt. Dazu gehören unter anderem die Reifung myeloischer und lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark sowie die späteren Stadien...
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2016
|
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Zusammenfassung: | Der Transkriptionsfaktor Interferon Regulatory Factor 8 (IRF8) ist an mehreren physiologischen Prozessen des hämatopoetischen bzw. des Immunsystems beim Menschen beteiligt. Dazu gehören unter anderem die Reifung myeloischer und lymphatischer Vorläuferzellen im Knochenmark sowie die späteren Stadien der lymphatischen Differenzierung in den sekundären lymphatischen Organen.
In enger Verbindung zu diesen Aufgaben von IRF8 stehen Hinweise auf die Bedeutung einer Fehlfunktion dieses Transkriptionsfaktors bei der Entstehung hämatologischer und immunologischer Erkrankungen, insbesondere einiger hämatologischen Neoplasien und Immundefektkrankheiten. Die verringerte Expression von IRF8 in den malignen Zellen der chronischen myeloischen Leukämie (CML) spricht zusammen mit dem gezeigten Antagonismus zwischen IRF8 und dem zentralen onkogenen Protein bei der CML – BCR-ABL – für eine tumor-suppressive Rolle von IRF8 bei dieser Erkrankung. Da zudem IRF8-Null-Mäuse und BXH-2-Mäuse, die eine zufällig erworbene IRF8-Mutation (p.R294C) aufweisen, eine CML-ähnliche Myeloproliferation entwickeln, hat sich IRF8 als Tumorsuppressorgen bei der CML etabliert.
Die tumorsuppressive Rolle von IRF8 bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) ist nicht so klar gezeigt. Im Rahmen von Genomsequenzierungen wurden allerdings bei einigen pädiatrischen ALL-Fällen auch IRF8-Mutationen beobachtet. Im Unterschied dazu sind bei der Erwachsenen-ALL, die auch häufiger das BCR-ABL-Onkogen exprimiert, keine IRF8-Mutationen beschrieben worden.
Bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) sind Polymorphismen im Bereich des IRF8-Genlokus vermutlich mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert. Eine gezielte Sequenzierung des Gens in den CLL-Zellen zur Suche nach Mutationen ist jedoch bisher nicht beschrieben.
In der vorliegenden Arbeit wurde daher primär in ALL- und CLL-Zellen nach IRF8-Mutationen gesucht. Die IRF8-Transkripte wurden bei insgesamt 136 Patienten mit ALL, CLL oder selten auch anderen hämatologischen Neoplasien und bei neun humanen Zelllinien sequenziert. Proben mit vorhandenen Mutationen wurden ggf. auf eine Änderung der IRF8-mRNA-Expression untersucht.
IRF8-Veränderungen wurden bei insgesamt 39% der untersuchten Proben gefunden, meist in der Form bereits bekannter synonymer Polymorphismen. Drei missense-Mutationen konnten identifiziert werden (zwei bei der ALL, eine beim Mantelzelllymphom), wobei zwei dieser Mutationen als Polymorphismen bekannt sind. Die Mutation p.R296H in einer ALL-Probe der pro-B-ALL-Subgruppe stellt hingegen keinen bekannten Polymorphismus dar. Diese Mutation betrifft beim Menschen die gleiche Aminosäure wie die IRF8-Mutation bei der bereits erwähnten BXH-2-Maus. Außerdem wurde eine Überexpression des mutierten IRF8-Transkripts in der gleichen Patientenprobe beobachtet. Andererseits fanden wir bei der CLL eine Deletion von 19 Basenpaaren (c.1158_1176del) nahe am 3‘-Ende des kodierenden IRF8-mRNA-Abschnittes, die mit einer niedrigen Expression des IRF8-Transkriptes einhergeht.
Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit bei je einer Erwachsenen-pro-B-ALL- und CLL-Probe erstmalig IRF8-Mutationen demonstriert werden, die keine Polymorphismen darstellen. Bei der pro-B-ALL ist eine Aminosäure von IRF8 betroffen, die interessanterweise der mutierten Aminosäure bei der BXH-2-Leukämiemaus entspricht. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die funktionelle Auswirkung der gefundenen Mutationen besser zu charakterisieren. |
|---|---|
| Umfang: | 68 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2016.0936 |