The effect of allelic variation in CRHR1 on neural correlates of cognitive-behavioral therapy in female patients with panic disorder and agoraphobia - an explorative fMRI analysis of a multicenter study on fear conditioning

Der AA/AG-Haplotyp des CRHR1 Allels rs17689918 erhöht signifikant das Risiko für die Entwicklung von Panikstörungen/Agoraphobie (PD/A) bei Frauen. Die Risiko-Allel-Trägerinnen des AA/AG-Haplotyps, die an PD/A leiden, zeigen hierbei beeinträchtigte Aktivierungsreaktionen im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex für die konditionierte Reaktion CS + > CS- und eine erhöhte Aktivierung in der linken Amygdala für Sicherheitssignale (CS-), was in der Gesamtkonstellation einen Phänotyp wider-spiegelt, der durch Furchtverallgemeinerung und dysfunktionale Verarbeitung von Si-cherheitssignalen charakterisiert ist. Diese Studie zielt darauf ab, die Auswirkungen des AA / AG-Haplotyps von CRHR1 rs17689918 in Bezug auf die klinische Wirksamkeit einer kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) zu untersuchen und einhergehende Unterschiede in neuronalen Aktivitätsveränderungen (Prä/Post-Vergleich) in der Furchtkonditionierung zu detektieren. Hierzu wurden Daten aus funktioneller MRT (fMRT) und klinischen Inter-views exploriert von 12 weiblichen PD/A-Patientinnen und Trägerinnen des AA/AG-Haplotyps sowie 13 PD/A-Kontrollpatientinnen (Trägerinnen des GG-Haplotyps) aus einem subsample einer randomisierten, kontrollierten multizentrischen Studie („PA-NIC-NET“). Signifikante neuronale Aktivierungsveränderungen wurden mithilfe eines Furchtkonditionierungsparadigmas mittels fMRT-Bildgebung ermittelt, die gemeinsam mit den klinischen Daten jeweils vor und nach 12 Sitzungen standardisierter KVT akquiriert wurden. Die klinischen und fMRT-Daten wurden hinsichtlich Gruppenunterschiede und Korrelationen innerhalb dieser Daten zeitübergreifend (Prä-KVT versus Post-KVT) analysiert. In Bezug auf das Ansprechen auf die KVT zeigten sich kleine Unterschiede: Trägerinnen des AA/AG-Haplotyps des CRHR1-Risikoallels rs17689918 profitierten stärker hinsichtlich der Reduktion ihrer depressiven Begleitsymptomatik, während die Kontrollpatienten eine stärkere Reduktion ihrer agoraphobischen Gedanken zeigten. Die KVT stellt somit eine geeignete Therapieform für Trägerinnen des AA/AG-Haplotyps dar, unabhängig seines prädisponierenden Effekts. Die Risiko-Allel-Trägerinnen zeigen nach der Therapie zudem ein abweichendes neuronales Reaktionsmuster während der Furchtkonditionierung: Während die PD/A-Kontrollgruppe eine normalisierte Aktivierung im linken Gyrus frontalis inferior (IFG), linken anterioren cingulären Kortex und Thalamus für CS+ > CS- aufweist, zeigen die Risiko-Allel-Trägerinnen diese Aktivitätsveränderungen nicht auf. In einer separaten post-hoc Analyse zeigt sich je-doch ein Hinweis für eine normalisierte Aktivierung im linken dorsomedialen präfrontalen Kortex (dmPFC) und linken Precuneus für CS+ > CS-, welche sich aber nicht statistisch signifikant von der Veränderung in der Kontrollgruppe unterscheidet. Zusammenfassend lässt der AA/AG-Haplotyp des CRHR1-Risikoallels rs17689918 auf eine distinkte Pathogenese in PD/A und Therapieansprechen auf neuronaler Ebene bei weiblichen PD/A-Patientinnen schließen, die ein Ansprechen der KVT jedoch nicht beeinträchtigt im Vergleich zu Kontrollpatientinnen.