Molekulare Infektionsmechanismen des Lassavirus im humanen respiratorischen Epithel und die Entwicklung eines Antikörper-basierten Therapieansatzes
Das Lassavirus (LASV) gehört zur Familie der Arenaviren und kommt in einigen Ländern Westafrikas endemisch vor. Jährlich infizieren sich zwischen 100.000 und 300.000 Menschen, von denen ca. 5.000 an den Folgen der Infektion versterben. Die Symptome variieren von einem milden grippeähnlichen Verlauf,...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2021
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| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das Lassavirus (LASV) gehört zur Familie der Arenaviren und kommt in einigen Ländern Westafrikas endemisch vor. Jährlich infizieren sich zwischen 100.000 und 300.000 Menschen, von denen ca. 5.000 an den Folgen der Infektion versterben. Die Symptome variieren von einem milden grippeähnlichen Verlauf, bis hin zu einem schweren viralen hämorrhagischen Fieber, dem Lassafieber. Bis heute steht keine wirksame Therapie oder ein Impfstoff zur Verfügung. Chronisch infizierte Nagetiere der Spezies Mastomys natalensis stellen das natürliche Hauptreservoir dar und scheiden das Virus mit dem Urin und Kot aus. Zur Übertragung auf den Menschen kommt es u.a. durch die Inhalation von erregerhaltigem Staub und Aerosolen. Unklar ist bisher, wie das LASV die Barriere aus respiratorischen Epithelzellen überwindet, um im Anschluss systemisch zu streuen und weitere Zielorgane zu infizieren.
Für die Untersuchung einer LASV-Infektion des humanen Respirationstrakts wurde in der vorliegenden Arbeit ein primäres Zellkultursystem aus differenzierten humanen bronchialen Epithelzellen (HBEpCs) verwendet. Es konnte gezeigt werden, dass das LASV das respiratorische Epithel sowohl über die apikale als auch die basolaterale Membranseite infizieren kann. Studien zum Wirtszelltropismus des LASV legen bei der initialen Infektion unterschiedliche Zelltypen in Abhängigkeit der Infektionsroute nahe. Die gerichtete Virusfreisetzung erfolgt überwiegend über die apikale Membran, was durch Untersuchungen zur zellulären Lokalisation von LASV GP bestätigt wurde. Die Virusfreisetzung über die basolaterale Membran in die Submukosa erfolgt hingegen erst, nachdem die LASV-Infektion zu einem Verlust der Epithelintegrität geführt hat. Eine LASV-Infektion der humanen Atemwege führt ebenso wie die Infektion von Immunzellen nicht zur Induktion von Typ I Interferon (IFN), wohingegen die Induktion von Typ III IFN bereits früh einsetzt. Darüber hinaus scheint die Infektionsroute einen Einfluss auf die Typ III IFN-Antwort zu haben.
Zusätzlich wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob LASV GP VLP-induzierte Antikörper aus Kaninchenseren eine LASV-Infektion hemmen können. Es konnte gezeigt werden, dass die GP VLP-Immunisierung die Bildung von GP1- und GP2-spezifischen Antikörpern induziert. Mit Hilfe der affinitätsgereinigten LASV GP-spezifischen Antikörper konnte die Infektion in relevanten humanen Zielzellen gehemmt werden. Zusätzlich weisen die polyklonalen Antiseren eine hohe kreuzneutralisierende Aktivität gegen fünf phylogenetisch unterschiedliche LASV-Linien auf.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in der vorliegenden Arbeit gewonnenen Daten nicht nur neue Erkenntnisse liefern, die zu einem besseren Verständnis der molekularen Pathogenitätsmechanismen des LASV beitragen, sondern auch zur Entwicklung von potenziellen Therapieansätzen genutzt werden können. |
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| Umfang: | 119 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2021.0184 |