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Zelluläre Rolle des Valosin-containing Protein (VCP) im kolorektalen Karzinom
Kolonkarzinome sind weltweit die dritthäufigste und zweittödlichste Krebserkrankung. Dabei sind Menschen, die sich nur geringfügig körperlich betätigen, viel Salz und rotes Fleisch konsumieren, aktiv oder passiv rauchen, übergewichtig oder familiär prädispositioniert sind, besonders gefährdet für di...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2023
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Kolonkarzinome sind weltweit die dritthäufigste und zweittödlichste Krebserkrankung. Dabei sind Menschen, die sich nur geringfügig körperlich betätigen, viel Salz und rotes Fleisch konsumieren, aktiv oder passiv rauchen, übergewichtig oder familiär prädispositioniert sind, besonders gefährdet für die Entwicklung eines Kolonkarzinoms. Diese Entwicklung dauert meist mehrere Jahre und setzt verschiedene Mutationen und Verluste von Genen voraus, die aus einem Polypen ein metastasierendes und invasives Karzinom werden lassen. Die Statistik und die Prognose von etwa 3,2 Millionen neuer CRC Fälle für das Jahr 2040 machen die Dringlichkeit neuer Therapie- und Diagnosemöglichkeiten deutlich.
Ein shRNA Library Screening in Pankreaskarzinom-Zelllinien brachte VCP als potentielles Zielgen für zielgerichtete Therapiemöglichkeiten hervor. VCP, das valosine-containing protein, ist ein Chaperon, das an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt ist. Beispielsweise ist es essentiell für die proteasomale Degradation fehl- oder ungefalteter Proteine und spielt auch bei der Ubiquitinierung eine Rolle. Wie bereits einige Publikationen zeigen konnten, ist VCP in verschiedenen Tumorentitäten überexprimiert und geht mit einer schlechteren Prognose einher. In Gewebeproben von Kolonkarzinom Patienten konnten Analysen der Datenbanken TGAC und GTEx ebenfalls eine VCP-Überexpression zeigen. Welche Rolle das überexprimierte VCP in kolorektalen Krebszellen spielt und wie es Viabilität, Proliferation und Progression von Kolonkarzinomen beeinflusst, ist allerdings noch unklar. Daher stellen weitere Untersuchungen zu der zellulären Funktion von VCP in kolorektalen Krebszellen einen interessanten Ausgangspunkt dar.
Ziel dieser Arbeit war es die zellulären Effekte einer Herunterregulierung von VCP in verschiedenen Prozessen zu analysieren, um so erste Aussagen über die Funktion von VCP im Kolonkarzinom, über die Wirkung der Überexpression von VCP im Kolonkarzinom und über VCP als potentieller Bio-, Diagnose- und Prognosemarker im Kolonkarzinom treffen zu können.
Hierfür wurden zunächst Viabilitäts- und Proliferationsanalysen durchgeführt, die zeigen konnten, dass ein VCP-Knockdown sowohl Viabilität als auch Proliferation signifikant hemmt. Weiter konnte gezeigt werden, dass es durch einen Knockdown von VCP zu einer Induktion von DNA-Schäden, der Apoptose, eines Zellzyklusarrest und partiell der UPR kommt. Außerdem scheint VCP an der Deubiquitinierung von Proteinen beteiligt zu sein. Eine Induktion der Autophagie konnte in dieser Arbeit nicht bestätigt werden.
Diese Daten eröffnen einen neuen, bisher unklaren Blickwinkel auf potentielle Therapiemöglichkeiten und VCP als Prognosemarker im kolorektalen Karzinom. Es wurde gezeigt, dass VCP an diversen zellulären Prozessen beteiligt ist und maßgeblich zur Aufrechterhaltung der Viabilität und Proliferation beiträgt. Alles in allem deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass VCP auch im Kolonkarzinom als prognostischer und therapeutischer Biomarker fungieren könnte und diese Daten als vielversprechende Grundlage für weiterführende Untersuchungen dienen könnten. |
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| DOI: | 10.17192/z2023.0496 |