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Wirkung des dualen PI3K/mTOR-Inhibitors NVP-BEZ235 auf die Kombination von Cisplatin und Bestrahlung bei HPV-negativen und -positiven Plattenepithelkarzinom-Zellen der Kopf-Hals-Region
Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region (HNSCC) sind weltweit die sechs häufigste Tumorerkrankung. Ursachen für diese Erkrankung sind neben Alkohol- und Nikotinkonsum auch die Infektion mit Humanen Papillomaviren, weshalb zwischen HPV-neg. und HPV-pos. HNSCC unterschieden wird. Die multimodale...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2022
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region (HNSCC) sind weltweit die sechs häufigste Tumorerkrankung. Ursachen für diese Erkrankung sind neben Alkohol- und Nikotinkonsum auch die Infektion mit Humanen Papillomaviren, weshalb zwischen HPV-neg. und HPV-pos. HNSCC unterschieden wird.
Die multimodale Behandlung dieses Tumors beinhaltet im fortgeschrittenen Stadium in der Regel eine Radiochemotherapie mit Cisplatin. Während bei HPV-neg. HNSCC die Heilungsraten nach dieser Therapie bei etwa 50-60% stagnieren, werden für HPV-pos. HNSCC Raten bis 90% erreicht. Sehr häufig sind diese Ergebnisse allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen und damit Einschränkungen in der Lebensqualität verbunden.
In vorangehenden Untersuchungen der Arbeitsgruppe wurde gezeigt, dass der in HNSCC häufig mutierte PI3K/Akt/mTOR-Signalweg sehr effektiv durch den spezifischen Inhibitor NVP-BEZ235 unterdrückt wird und dadurch unabhängig vom HPV-Status eine deutliche Strahlensensibilisierung erreicht werden kann. In der nachfolgenden Studie sollte geklärt werden, ob durch BEZ235 auch die in der Regel bei HNSCC verwendete Kombinationstherapie aus Strahlung und Cisplatin gesteigert werden kann. Diese Untersuchungen wurden durchgeführt an sechs HPV-negativen (FaDu, UM-SCC-3, UM-SCC-6, UM-SCC-11b, UT-SCC-33, Cal33) sowie sechs HPV-positiven HNSCC-Linien (UD-SCC-2, UM-SCC-104, UM-SCC-47, 93VU-147T, UPCI:SCC-152, UPCI:SCC-154). Mit der großen Zahl an Zelllinien sollte der breiten Heterogenität der HNSCC-Zellen Rechnung getragen werden. Die Wirkung auf das Zellüberleben wurde mittels des Koloniebildungstests bestimmt.
Insgesamt konnten folgende wichtige Beobachtungen gemacht werden:
1. Auf das Überleben der HPV-pos. Zellen hat Cisplatin allein eine (wenn auch nicht signifikant) höhere Wirkung als bei den HPV-neg. Zellen.
2. Durch eine zweistündige Vorbehandlung mit 50 nM BEZ235 wird in allen sechs HPV-pos. Zelllinien die Wirkung von Cisplatin verstärkt. In den HPV-neg. Linien zeigt sich jedoch bis auf die Linie UM-SCC-11b kein Effekt.
3. In Übereinstimmung mit früheren Daten bewirkt Cisplatin allein keine oder nur eine sehr geringe Steigerung der Strahlenempfindlichkeit, bzw. führt im Falle der UD-SCC-2 Zellen sogar zu einer geringen Strahlenresistenz.
4. Unabhängig vom HPV-Status wird in Übereinstimmung mit früheren Daten durch eine Vorbehandlung mit BEZ235 eine deutliche Strahlensensibilisierung erreicht.
5. Bei einer Vorbehandlung mit BEZ235 bewirkt Cisplatin unabhängig vom HPV-Status stets eine signifikante Steigerung der Strahlenempfindlichkeit. Diese Signifikanz wird selbst für eine geringe Strahlendosis von 2 Gy beobachtet.
Damit zeigt diese Arbeit erstmalig, dass in HNSCC-Zellen bei Unterdrückung des PI3k/Akt/mTOR-Signalweges mittels BEZ235 durch Cisplatin stets eine deutliche Strahlensensibilisierung erreicht werden kann. Dieser Effekt ist dabei unabhängig vom HPV-Status. Ohne Vorbehandlung mit BEZ235 bewirkt Cisplatin keine oder nur eine sehr geringe Strahlensensibilisierung.
Langfristig ist daher zu untersuchen, ob bei Patienten mit einem HNSCC durch eine Vorbehandlung mit BEZ235 die Wirkung einer Radiochemotherapie mit Cisplatin gesteigert werden kann und damit die Heilungsraten erhöht werden mit einer möglichen Reduktion der Nebenwirkungen. |
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| Umfang: | 57 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2022.0318 |