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Molekulare und immunologische Untersuchungen bei Tsutsugamushifieber in Nepal
Orientia (O.) tsutsugamushi, ein obligat intrazelluläres Gram-negatives Bakterium, wird durch Bisse von Milbenlarven übertragen und verursacht das Tsutsugamushifieber. Das im Zentrum des asiatischen Endemiegebiets liegende Land Nepal ist in den letzten Jahren verstärkt in den Fokus der Forschung zum...
محفوظ في:
| المؤلف الرئيسي: | |
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| مؤلفون آخرون: | |
| التنسيق: | Dissertation |
| اللغة: | الألمانية |
| منشور في: |
Philipps-Universität Marburg
2022
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| الموضوعات: | |
| الوصول للمادة أونلاين: | PDF النص الكامل |
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| الملخص: | Orientia (O.) tsutsugamushi, ein obligat intrazelluläres Gram-negatives Bakterium, wird durch Bisse von Milbenlarven übertragen und verursacht das Tsutsugamushifieber. Das im Zentrum des asiatischen Endemiegebiets liegende Land Nepal ist in den letzten Jahren verstärkt in den Fokus der Forschung zum Tsutsugamushifieber gerückt. Die Epidemiologie dieser vernachlässigten, aufstrebenden Infektionskrankheit in Nepal wurde bislang vornehmlich anhand von Fieberstudien beschrieben. Daten zur Orientia-spezifischen Immunantwort in der gesunden nepalesischen Bevölkerung, insbesondere zur Seroprävalenz von Antikörpern, existierten bisher noch nicht. Fragen zu Orienta-Persistenz und Koinfektionen mit dem „Schweres Fieber mit Thrombozytopenie-Syndrom“ (SFTS)-Virus waren unbeantwortet. Zudem war O. tsutsugamushi in Nepal bis jetzt nur spärlich molekular charakterisiert.
Um ein vertieftes Verständnis der Erkrankung in Nepal zu erlangen, wurde in dieser Dissertation das erste Mal in einer gesunden nepalesischen Population die Orientia-spezifische IgM- und IgG-Antikörperantwort sowie das systemische Zytokinprofil mittels indirekter Immunfluoreszenz (IFAT) bzw. Multiplex-Immunoassay charakterisiert und mit akut Erkrankten, im Schnelltest positiven Tsutsugamushifieber-Patient:innen in Nepal verglichen. Weiterhin wurden Serumproben aus beiden Gruppen auf zirkulierende Orientia-DNA mittels PCR untersucht. Es schloss sich eine molekulare Typisierung und phylogenetische Analyse humanpathogener Orientia-Sequenzen aus Nepal an.
Die vorliegende Dissertation zeigte, dass sich der Einsatz von Schnelltests zur akkuraten Diagnosestellung eines akuten Tsutsugamushifiebers bei eingeschränkter Beurteilbarkeit deren Spezifität als deutlich sensitiver als die IFAT erwies und dieses aufwendige Verfahren möglichweise als Goldstandard aufgegeben werden sollte.
In dieser Arbeit konnte erstmals eine hohe Seroprävalenz Orientia-spezifischer Antikörper in der gesunden nepalesischen Population identifiziert und in diesem Zusammenhang das endemische Vorkommen der Erkrankung in Nepal genauer charakterisieren werden: Das Tsustugamushifieber ist zu einem hohen Grad endemisch in der nepalesischen Bevölkerung.
Darüber hinaus wurde der Nachweis von Orientia 16S DNA bei asymptomatischen Blutspender:innen erbracht, der angesichts einer hohen Prävalenz von IgG-Antikörpern einen zusätzlichen Hinweis auf eine Persistenz des Erregers im Organismus, auch nach einer akuten Tsutsugamushifieber-Infektion, gibt. Auf Basis dieser Erkenntnisse zeigte sich, dass alleinige Orientia 16S DNA Nachweise zwar hoch sensitiv, jedoch nicht beweisend für eine akute Infektion sind. Perspektivisch könnten Multitarget PCRs mit der zusätzlichen Zielstruktur des 47kD Gens im endemischen Setting Nepals zur diagnostischen Diskriminierung einer akuten von einer vorangegangenen Infektion beitragen.
Des Weiteren konnte ein diverses Orientia-Stammvorkommen in Nepal mit großen Homologien zu anderen asiatischen Orientia-Stämmen beschrieben werden. Zusätzlich ergab sich in dieser Arbeit kein Hinweis auf SFTS-Virus-Infektionen.
Weiterhin zeigte sich, dass das systemische Zytokinprofil von IL-6 und IFN-γ teilweise signifikante Unterschiede zwischen den nepalesischen Tsutsugamushifieber-Patient:innen und den gesunden nepalesischen Blutspender:innen aufwies, aus der sich Hinweise auf eine Aktivierung von Lymphozyten und des angeborenen Immunsystems ableiten lassen. Bei TNF-α und IL-10 ergaben sich Hinweise auf eine schwache inflammatorische Immunantwort und damit auf eine möglicherweise nur leichte Erkrankung.
Das Beleuchten der klinischen Charakteristik gab Anhaltspunkte zur Unterstützung einer klinischen Verdachtsdiagnose anhand des Vorliegens bestimmter Symptome wie subjektives Hitzegefühl, Diarrhoe und vergrößerte Leistenlymphknoten.
Die vorliegende Arbeit liefert detailliertere Daten zur Seroprävalenz Orientia-spezifischer Antikörper und zur Entzündungsantwort in der nepalesischen Bevölkerung, ebenso wie zu geeigneten molekularen diagnostischen Targets und zur Heterogenität von O. tsutsugamushi in Nepal. Diese Daten geben neue Hinweise für ein verbessertes Verständnis der Erkrankung sowie zur Etablierung geeigneter und präziser Diagnostik in Nepal. Sie können darüber hinaus einen Beitrag zur Verbesserung der Krankheitsbehandlung, zur verbesserten Kontrolle der Tsutsugamushifieber-Infektionen und zur möglichen Entwicklung eines passenden Impfstoffes für Nepal leisten. |
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| وصف مادي: | 134 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2022.0314 |