Das PLA2G6 Gen bei Parkinson Patienten mit frühem Krankheitsbeginn

Die Parkinson-Krankheit wurde vor fast 200 Jahren von James Parkinson erstmals als shaking palsy beschrieben. Sie beginnt meistens spät mit einem Altersgipfel um das 60. Lebensjahr, aber viele Patienten zeigen die Symptome auch in deutlich jüngeren Jahren. Die Patienten mit einem Beginn der Erkranku...

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Main Author: Kauther, Kai Michael
Contributors: Möller, Jens Carsten (Prof. Dr. med. ) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2021
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Parkinson-Krankheit wurde vor fast 200 Jahren von James Parkinson erstmals als shaking palsy beschrieben. Sie beginnt meistens spät mit einem Altersgipfel um das 60. Lebensjahr, aber viele Patienten zeigen die Symptome auch in deutlich jüngeren Jahren. Die Patienten mit einem Beginn der Erkrankung unter 50 Jahren werden unter dem Begriff EOPD (engl. early onset – Parkinson’s disease) zusammengefasst. Die genauen Pathomechanismen in der Ätiologie der Parkinson – Krankheit sind weiterhin nicht gänzlich geklärt. Eine Reihe von biochemischen Prozessen stehen im Hauptfocus der bisher durchgeführten Studien. Hierzu gehören zum Beispiel Inflammationsreaktionen, oxidativer Stress, Proteinaggregation und auch ein gestörter Eisenmetabolismus. Die genetische Ursache bzw. eine genetische Prädisposition rückt in den letzten Jahren immer mehr in den Vordergrund. Seit dem ersten Nachweis über ein auslösendes Gen in der Ätiologie von Parkinson (α-Synuclein Gen, PARK1) im Jahr 1997, sind in den letzten Jahrzehnten bisher 23 Gene (PARK 1 – 23) identifiziert worden, die unterschiedlich große Bedeutung für die Krankheit haben. Auch bei Parkinson-Patienten mit frühem Krankheitsbeginn (EOPD) sind viele mitverantwortliche Gene nachgewiesen worden, darunter das PARKIN, PINK1, DJ-1, ATP13A2, FBOX07 und VPS35. Im Jahr 2006 konnte die Arbeitsgruppe um Morgan et al. Mutationen im PLA2G6 Gen bei den beiden neurodegenerativen Erkrankungen NBIA (neurodegeneration with brain iron accumulation) und INAD (infantile neuroaxonale dystrophy) nachweisen. Wie bei EOPD-Patienten, zeigen die Patienten der Erkrankungen einen frühen Beginn der Symptome, und ein erhöhter Eisengehalt im Gehirn konnte nachgewiesen werden. Um einen Zusammenhang zwischen dem PLA2G6 Gen und EOPD-Patienten nachzuweisen, untersuchten wir in dieser Arbeit insgesamt 268 Patienten mit EOPD und 257 gesunde Kontrollpersonen auf Mutationen. In einer ersten Gruppe von 102 EOPD-Patienten identifizierten wir insgesamt 10 Polymorphismen in den Exonen des Gens. Vier der gefundenen SNPs untersuchten wir in einer zweiten Gruppe von 166 Patienten mit EOPD. Dies führte zu der Identifikation von einem weiteren Polymorphismus im Exon 17 des Gens. Von zentralem Interesse sind die beiden heterozygoten Mutationen 2339A>G (n=2) und 2341G>A (n=1), die in 3 (1,12%) Patienten mit EOPD nachgewiesen wurden. Keiner der insgesamt 256 gesunden Kontrollpersonen wies diese Polymorphismen auf. Die beiden Missense-Mutationen liegen auf dem Exon 17 in unmittelbarer Nähe und führen in der Proteinsequenz zu dem Austausch von Asparagin zu Serin (2339A>G; N780S) beziehungsweise Alanin zu Threonin (2341G>A, A781T). Damit liegen beide im c - terminalen Teil des Gens, in welchem auch die verschiedenen katalytischen Zentren nachgewiesen wurden. Im Jahr 2009 konnte Paisan-Ruiz das PLA2G6 Gen dann als Lokus für Patienten mit early-onset Parkinsonismus nachweisen. Auch andere Studien, die nach dieser und unserer Arbeit veröffentlicht wurden, konnten interessante Mutationen bei Patienten mit EOPD, Parkinson-Syndrom bzw. anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit frühem Beginn in diesen Bereichen aufzeigen. Zusammenfassend konnten wir eine große oder sogar monogenetische Bedeutung des PLA2G6 Gens bei EOPD nicht nachweisen. In Zusammenschau unserer Ergebnisse und der aktuellen Forschung sehen wir das PLA2G6 Gen, wahrscheinlich im Sinne eines Suszeptibilitätsgens, jedoch als einen Aspekt in der Ätiologie des EOPD. Auch wenn dies bei EOPD nur für einen kleinen Teil von Patienten zu gelten scheint, ist von einer relevanten Rolle des PLA2G6 Gens in der Pathologie der neurodegenerativen Erkrankungen auszugehen. Wir halten deshalb weitere Untersuchungen des PLA2G6 Gens bei EOPD-Patienten in weiteren Arbeiten für notwendig.
Physical Description:100 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2021.0306