Einfluss von Fumarsäureestern auf T-Zellsubpopulationen bei Patienten mit Psoriasis

Bei Psoriasis handelt es sich um eine häufige, typischerweise chronisch verlaufende, entzündliche Hauterkrankung, die circa 2% der Gesamtbevölkerung betrifft. Die Hautveränderungen sind durch erythematöse, scharf begrenzte Plaques oder Papeln gekennzeichnet, die von silbrig-weißen Schuppen bedeckt s...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Main Author: Riemann, Stella
Contributors: Eming, R. (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2021
Hautkrankheiten
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Description
Summary:Bei Psoriasis handelt es sich um eine häufige, typischerweise chronisch verlaufende, entzündliche Hauterkrankung, die circa 2% der Gesamtbevölkerung betrifft. Die Hautveränderungen sind durch erythematöse, scharf begrenzte Plaques oder Papeln gekennzeichnet, die von silbrig-weißen Schuppen bedeckt sind. Während die Erkrankung in der Regel nicht lebensbedrohlich ist, sticht eine hohe psychische Belastung der Patienten durch Stigmatisierung hervor. Da sich die Symptome mithilfe einer topischen Therapie oft nicht ausreichend kontrollieren lassen, werden zunehmend systemische Medikamente verordnet. In Deutschland gehören Fumarsäureester (FAE) zu den häufigsten verschriebenen First-Line-Systemtherapeutika für die Behandlung der Psoriasis. Bisherige Forschungsergebnisse zu den Pathomechanismen der Psoriasis deuten auf immunologische Prozesse, insbesondere auf ein Mitwirken von T-Zellen, hin. Obwohl FAE mit dem Präparat Fumaderm bereits 1994 zur Behandlung der moderaten bis schweren Psoriasis zugelassen wurden, konnte der Einfluss des Hauptwirkstoffs Dimethylfumarat (DMF) und seines in vivo Metaboliten Monomethylfumarat (MMF) auf verschiedene T-Zellpopulationen nicht vollständig geklärt werden. Mithilfe der vorliegenden Studie wurden daher die Effekte von FAE auf T-Zellen bei Patienten mit Psoriasis mithilfe des ELISPOT-Verfahrens (enzyme-linked immunospot assay), einer äußerst sensitiven Methode zur Bestimmung von Zellfrequenzen anhand ihrer Zytokinsekretion, weitergehend untersucht. Hierfür wurde bei 15 Patienten mit Psoriasis eine FAE-Therapie eingeleitet und über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 12 Wochen die Frequenzen von T-Helfer (Th) 1-, Th17-, Th2- und regulatorischer T(reg)-Zellen anhand ihrer Markerzytokine IFN-γ-, IL-17-, IL-5- und IL-10 in ex vivo aktivierten peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) gemessen. Die FAE-Therapie führte innerhalb dieses Zeitraums bei der Mehrheit der untersuchten Patienten zu einer Symptomverbesserung mit Verringerung des fünfstufigen Physician Global Assessment (PGA). Die Therapie wurde frühzeitig von einem Rückgang der zytokinsezernierenden T-Zellen begleitet. So ergab die vorliegende Studie einen signifikanten Abfall von allen untersuchten T-Zellpopulationen nach Stimulation mit T-Zell-spezifischen anti-CD3/CD28-beads sowie für sämtliche mit dem Mitogen Phytohämagglutinin (PHA) stimulierten PBMC in Ausnahme der IL-10-sezernierenden Zellen. Es wurde insbesondere ein Abfall der IFN-γ-sezernierenden Th1-Zellen beobachtet. Eine Induktion von immunsuppressiv wirksamen, IL-10-sezernierenden T-Zellen unter der Therapie mit FAE wurde ex vivo nicht nachgewiesen. Um den Einfluss des jeweiligen Wirkstoffs auf die verschiedenen T-Zellsubpopulationen zu testen, wurde zusätzlich zu den longitudinal erhobenen ex vivo Daten PBMC von Patienten und gesunden Kontrollen in vitro entweder mit DMF, MMF oder Fumarsäure (FA) behandelt. Im Unterschied zu MMF und FA zeigte dabei DMF in beiden Kohorten einen signifikanten, dosisabhängigen Abfall sämtlicher untersuchter T-Zellfrequenzen. Diese Ergebnisse verdeutlichen weiteren Forschungsbedarf angesichts des ungeklärten Widerspruchs zwischen dem rasanten Metabolismus von DMF zu MMF in vivo und den ausgeprägten in vitro Effekten von DMF, welche die Wirkung des in vivo aktiven MMF deutlich übertreffen. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit bestand in dem Vergleich der Frequenzen von zytokinsezernierenden T-Zellen zwischen der Patienten- und der Kontrollkohorte. Während nach antigenunspezifischer Stimulation (anti-CD3, PHA und anti-CD3/CD28-beads) keine signifikanten Unterschiede detektiert werden konnten, wurde nach Verwendung des potenziellen Psoriasis-spezifischen Autoantigens LL37 ausschließlich in der Patientenkohorte eine Induktion pro-inflammatorischer T-Zellen beobachtet. Mithilfe des ELISPOT-Verfahrens wurden bei 37,5% der untersuchten Psoriasispatienten LL37-spezifische T-Zellen detektiert. In der Kontrollkohorte (gesunde Probanden) wurde hingegen ausschließlich eine anti-inflammatorische IL-10-Antwort beobachtet. Eine Subanalyse unter den LL37-Respondern der Patientenkohorte zeigte zudem Hinweise auf eine ausgeprägtere Krankheitsschwere der Psoriasis gegenüber den Patienten ohne LL37-spezifische T-Zellen (LL37-Non-Responder). Die Rolle von LL37 als ein Autoantigen in einer Subgruppe von Patienten mit Psoriasis konnte somit bestätigt werden. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass FAE frühzeitig zu einer Reduktion verschiedener T-Zellsubpopulationen im peripheren Blut führen. Die Daten deuten darauf hin, dass in vivo insbesondere die Abnahme von Th-1- und Th-17-Zellen und weniger eine Induktion von IL-5- oder IL-10-sezernierenden T-Zellen für die klinische Verbesserung durch eine FAE-Therapie verantwortlich ist. Anhand der in vitro Daten lässt sich ein Rückgang dieser T-Zellsubpopulationen eher auf DMF als auf MMF zurückführen.
Physical Description:92 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2021.0167