Störung des zellulären nukleozytoplasmatischen Transports durch den Virulenzfaktor NSs des Rifttalfieber Virus
Das Rifttalfieber Virus (engl.: Rift Valley Fever Virus, RVFV) gehört zur Gattung Phlebovirus innerhalb der Familie Phenuiviridae und infiziert vorwiegend Wiederkäuer. Dort verursacht es unter anderem fötale Missbildungen, Fehlgeburten oder ein letales, hämorrhagisches Fieber. Im Menschen führt das...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2020
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| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das Rifttalfieber Virus (engl.: Rift Valley Fever Virus, RVFV) gehört zur Gattung Phlebovirus innerhalb der Familie Phenuiviridae und infiziert vorwiegend Wiederkäuer. Dort verursacht es unter anderem fötale Missbildungen, Fehlgeburten oder ein letales, hämorrhagisches Fieber. Im Menschen führt das RVFV überwiegend zu milden Fiebererkrankungen. In wenigen Fällen kommt es jedoch zu schwereren Krankheitsverläufen mit Hepatitis, Retinitis oder auch einem letalen hämorrhagischen Fieber.
Das RVFV repliziert im Zytoplasma, wobei die infizierten Zellen nicht mehr in der Lage sind, eine effektive Immunantwort zu induzieren, was dem Virulenzfaktor NSs geschuldet ist. Das RVFV NSs unterdrückt die Transkription der Wirtszelle durch den Abbau der Untereinheiten p62 und p44 des Transkriptionsfaktors TFIIH, und inhibiert zusätzlich die Interferon-β-Promoter-Aktivierung. Zudem vermittelt NSs den proteasomalen Abbau der Proteinkinase PKR, wodurch die virale Translation nicht mehr durch PKR gestoppt werden kann. Da eine Inaktivierung dieser NSs-Funktionen die Genexpression der Wirtszelle jedoch nicht vollständig wiederherstellt, wird vermutet, dass NSs weitere Mechanismen besitzt, um die Interferonantwort zu unterdrücken.
Diese Arbeit legt weitere Funktionen des RVFV-NSs offen. Es induziert eine Retention von mRNA im Zellkern, wodurch weniger zelluläre mRNAs mit der viralen RNA um die Translationsmaschinerie konkurrieren. In diesem Zusammenhang offenbarte sich, dass NSs spezifisch eine Umverteilung und möglicherweise eine Blockade des mRNA-Exportrezeptor NXF1 verursacht. Darüber hinaus wird ein Einfluss des NSs auf Kernporenkomplexe (NPCs) beschrieben. So führt eine RVFV-Infektion zu einer Umverteilung von Nup214 und Nup358 aus dem NPC in das Zytoplasma, was womöglich die Translokation und die gerichtete Freisetzung der mRNPs beeinflusst. Ebenfalls wurde demonstriert, dass NSs auch Bestandteile des NPCs benötigt, da der Import von NSs in den Zellkern bei einer Nup98-Depletion gestört ist und die Virus-Titer zurückgehen.
Obwohl Nup214 und Nup358 für den Proteinimport der Zelle benötigt werden, scheint diese Funktion von einer RVFV-Infektion nicht beeinträchtigt zu sein. Das RVFV induziert eher eine Umverteilung spezifischer Proteine. Experimente dieser Arbeit legen dar, dass insbesondere Proteine des Spliceosoms umverteilt werden. Dies impliziert, dass eine RVFV-Infektion in das Spleißen eingreifen könnte.
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass ein induzierter mRNA-Exportblock nicht exklusiv für RVFV NSs ist, sondern auch weitere Viren der Ordnung Bunyavirales die mRNA im Zellkern zurückhalten. Allerdings scheinen sich die Mechanismen im Vergleich zu RVFV zu unterscheiden: das La Crosse Virus (LACV) kann auch unabhängig von NSs einen mRNA-Exportblock induzieren. Dies geschieht durch den Integritätsverlust des NPCs und den Abbau von Exportfaktoren, wobei dies womöglich indirekt durch die Induktion der Apoptose vermittelt wird. |
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| Umfang: | 167 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2021.0008 |