Studien zur Totalsynthese von Pristinamycin IIA und Synthese biologischer Synthons

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zwei Makrozyklisierungsvorläufer CAB und ABC zum totalsynthetischen Aufbau des Streptogramins Pristinamycin IIA in Betracht gezogen. Als gemeinsamer Vorläufer diente Amid AB, welches in einer neuartigen Reaktionssequenz in hoher Ausbeute stereoselektiv über n...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Main Author: Susnik, Peter
Contributors: Koert, Ulrich (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2020
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Description
Summary:Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zwei Makrozyklisierungsvorläufer CAB und ABC zum totalsynthetischen Aufbau des Streptogramins Pristinamycin IIA in Betracht gezogen. Als gemeinsamer Vorläufer diente Amid AB, welches in einer neuartigen Reaktionssequenz in hoher Ausbeute stereoselektiv über neun Stufen (längste lineare Sequenz, LLS) aus den zwei Bausteinen A und B dargestellt werden konnte. Obwohl eine direkte Veresterung des AB-Bausteins mit dem neuartigen Dehydroprolin-Baustein C nicht möglich war, lieferte eine sequenzielle Route CAB in hoher Ausbeute (LLS: 16, 18%). Der Aufbau des ABC-Zyklisierungsvorläufers war mittels SmI2-vermittelter BARBIER- bzw. NHTK-Reaktion zwischen AB und C hingegen nicht möglich. Unter ähnlichen Bedingungen war die Makrozyklisierung des CAB-Vorläufers ebenfalls nicht erfolgreich. Im Gegensatz zum Vorläufer nach PANEK et al., eignet sich Dehydroprolin-CAB nicht als Substrat in einer reduktiven Addition für die Makrozyklisierung zum 23-gliedrigen Ring. Nach theoretischer Konformationsanalyse liegt die Vermutung nahe, dass die fehlende Präkoordination durch H-Brücken die Makrozyklisierung drastisch erschwert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte jedoch maßgeblich zu neuen Syntheserouten intermediärer Bausteine in hohen Ausbeuten und Stereoselektivitäten beigetragen und das Verständnis um die Chemie der Streptogramine erweitert werden. In Zusammenarbeit mit der AG ERB des Max-Plank- Instituts Marburg die Inkorporation von Extender-Substraten in die Phoslactomycin (Pn) PKS und 6-Deoxyerythronolid-B-Synthase (DEBS) untersucht. Dazu wurden biologische Synthons bereitgestellt, welche anschließend im downstream-processing angewendet wurden bzw. als Referenzproben dienten. Im Zuge der Selektivitätsuntersuchungen in der Dehydratase-Domäne der Pn PKS, konnten (Z,Z)- bzw. (E,Z)-Dienester und β-Hydroxyester dargestellt werden. Im zweiten Teilprojekt wurden Methyl-, Butyl- und Hexyl-substituierte Lactone als Referenzproben bereitgestellt. Insgesamt konnten alle Synthons im Rahmen des Kollaborationsprojekts stereoselektiv und in guten Ausbeuten synthetisiert werden. Deren anschließende Implementierung durch die AG ERB, sowohl in Pn PKS- als auch DEBS-Essays war ebenfalls erfolgreich, wobei Teile der Ergebnisse in einer gemeinsamen Publikation der Arbeitskreise KOERT und ERB veröffentlicht werden konnten.
Physical Description:234 Pages
DOI:https://doi.org/10.17192/z2020.0531