Nuclear factor of activated T-cells, NFATC1, governs FLT3-ITD-driven hematopoietic stem cell transformation and a poor prognosis in AML
Internal tandem duplication ITD-mutated FMS-like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) is associated with poor prognosis in patients with acute myeloid leukemia (AML). In mouse models, it has been shown that although FLT3ITD increases proliferation of the hematopoietic stem cells (HSC), it doesn't lead to...
| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Englisch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2019
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| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | PDF-Volltext |
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Patienten mit einer akuten myeloischen Leukämie, die eine interne Tandem Duplikation (ITD) im FMS-like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) Gen mit einer hohen Allel Last aufweisen, haben eine schlechte Gesamtprognose. In Mausmodellen wurde es gezeigt, dass obwohl FLT3ITD die Proliferation der hämatopoietischen Stammzellen (HSC) erhöht, keine vollständige Transformation der HSC stattfindet und somit keine Entwicklung einer AML. In früheren Arbeiten haben wir gezeigt, dass ein inflammatorischer Transkriptionsfaktor nuclear factor of activated T-cells 2 (NFATC1) in den FLT3ITD positiven AML überexprimiert ist. Allerdings ist bisher die Rolle von NFATC1 in der Transformation der AML unbekannt. Wir haben ein tripel transgenes Mausmodell generiert, in dem eine Tamoxifen induzierbare, HSC spezifische Cre-Rekombinase die Expression einses konstitutiv nukleären Transkriptionsfaktor NFATC1 auslöst. Die tripel transgenen Mäuse und die entsprechenden Kontrolltiere wurden phänotypisch, biochemisch und transkripzionell mittels RNA Sequenzierung untersucht. Außerdem haben wir den Einfluss der NFATC1 Expression auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit AML retrospektiv analysiert. Wir haben herausgefunden, dass NFATC1 eine FLT3ITD-getriebene Expansion von Stamm-, Progenitorzellen und Monozyten auslöst, was zur Transformation der HSC zu einer voll penetranten AML führt. FLT3ITD-/NFATC1 positive AML ist in sub-lethal bestrahlte Mäuse transplantabel und vermittelt eine Resistenz gegenüber dem FLT3ITD-Kinase Inhibitor Quizartinib. Die bulk RNA Sequenzierungsanalyse hat gezeigt, dass das Zusammenspiel von NFATC1 und FLT3ITD die transkriptionelle Landschaft in den HSC verändert und zu einem stärkerem K-RAS Signalweg und selektiver de novo Aktivierung von wichtigen pro-proliferativen und HSC-transformierenden Signalwegen wie Hedgehog- und WNT-beta-catenin führt. Bei Patienten mit AML zeigte sich, dass die verstärkte Expression von NFATC1 mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert ist.