Impact of physiological rhythms on energy homeostasis in rodents

Adipositas und damit einhergehende Folgeerkrankungen, wie zum Beispiel Diabetes mellitus Typ 2, stellen ein enormes Gesundheitsproblem in unserer modernen Wohlstandsgesellschaft dar. Dem zentralen Nervensystem wurde dabei eine wesentliche Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankungen nachgewiesen. Stӧrungen des neuroendokrinen Systems, im Besonderen die Entstehung von hypothalamischer Leptinresistenz, korrelieren stark mit dem Auftreten von diӓtinduzierter Adipositas. Die molekularen Mechanismen, die diesen metabolischen Stӧrungen zugrunde liegen, sind noch immer unzureichend erforscht. Zudem wurde gezeigt, dass die Regulierung des Energiemetabolismus eng mit der circadianen Uhr in Verbindung steht. Der Zusammenhang zwischen Adipositas und der Stӧrung physiologischer Rhythmen bedarf jedoch noch weiterer Untersuchungen, um ausreichend verstanden zu werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, sowohl neue Einblicke in die neuroendokrinen Mechanismen zu erlangen, die zur Entstehung von Leptinresistenz führen, als auch die Rolle physiologischer Rhythmen in der Entgleisung des Energiemetabolismus zu entschlüsseln. In dieser Arbeit konnte die Expression von Genen des Adiponektinsignalweges im Hypothalamus von Mӓusen sowie eine Reduktion der adiponektin-Konzentration bei gefasteten Tieren nachgewiesen werden. Dies dient mӧglicherweise dazu, den katabolen Eigenschaften von Adiponektin entgegenzuwirken und verhindert somit einen weiteren Verlust an Kӧrpergewicht. Die Erhӧhung der Genexpression des Adiponektinrezeptors, die wir in adipӧsen Mӓusen nachweisen konnten, kӧnnte einen Regulationsmechanismus darstellen, um den gesundheitsschӓdlichen Auswirkungen von Adipositas entgegenzuwirken. Dazu passen unsere Ergebnisse, die zeigen, dass zentral appliziertes Adiponektin zu einer Sensitisierung des Insulinsignalweges, einer Verbesserung der Glucosehomӧostase sowie einem antiinflammatorischen Effekt führt. Des Weiteren wurde die Rolle des WNT/β-catenin-Signalweges in der neuroendokrinen Regulation des Energiemetabolismus untersucht. Hierbei konnten wir die Expression aller untersuchten Gene des WNT-Signalweges im Gehirn von adulten Dsungarischen Zwerghamstern, deren Kӧrpergewicht und Leptinsensitivitӓt einer strengen jahreszeitlichen Regulation unterliegen, nachweisen. Zudem zeigten Zielgene des WNT-Signalweges eine tagesrhythmische Oszillation mit abfallenden Konzentrationen wӓhrend des Tages und ansteigenden Konzentrationen wӓhrend der Nacht. Dies traf sowohl auf Langtag- (LT)- als auch auf Kurztag- (KT)-akklimatisierte Hamster zu. Die Genexpression bei LT-Hamstern war im Vergleich zu der bei KT-Hamstern ebenso erhӧht wie die Phosphorylierung des WNT-Korezeptors LRP-6, ein Zeichen für die Aktivierung des WNT-Signalweges. Diese Ergebnisse deuten auf eine erhӧhte WNT-Signaltransduktion in LT-Hamstern hin. Zudem führte die Gabe von Leptin zu einer zusӓtzlichen Aktivierung des WNT-Signalweges in Hamstern aus beiden Photoperioden. Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass der WNT-Signalweg an der saisonalen sowie tagesrhythmischen Regulation des Energiestoffwechsels und des Kӧrpergewichts des Dsungarischen Zwerghamsters beteiligt ist. Zusӓtzlich konnten wir einen 24-Stunden-Rhythmus bei der Aktivierung des Leptinsignalweges im Hypothalamus von schlanken Kontrollmӓusen auf molekularer Ebene nachweisen. Sowohl die basale als auch die leptininduzierte Leptinsensitivitӓt waren am Ende der aktiven Phase (Zeitgeber time; ZT0) der Tiere am hӧchsten und am Ende der inaktiven Phase am niedrigsten. Auch auf der Verhaltensebene zeigten die Mӓuse zu ZT0 eine hӧhere Empfindlichkeit gegenüber Leptin als zu ZT12. Futteraufnahme, Bewegungsaktivitӓt, Stoffwechselrate und Energieverbrauch unterlagen ebenfalls einem tagesrhythmischen Verlauf und waren wӓhrend der inaktiven Phase reduziert und wӓhrend der aktiven Phase erhӧht. Adipӧse Mӓuse wiesen im Vergleich dazu eine Stӧrung des 24-Stunden-Rhythmus der Leptinsensitivitӓt auf molekularer Ebene auf. Überraschenderweise bestand diese Leptinresistenz allerdings nicht wӓhrend des gesamten Tagesverlaufs, sondern ausschließlich von ZT21 – ZT6. Zu allen anderen Zeitpunkten wiesen schlanke und adipӧse Mӓuse sowohl auf molekularer als auch auf Verhaltensebene die gleiche Sensitivitӓt gegenüber Leptin auf. Zudem waren die Tagesrhythmen von Futteraufnahme, Bewegungsaktivitӓt, Stoffwechselrate und Energieverbrauch bei Mӓusen auf hochkalorischer Diӓt gestӧrt. Die gesteigerte Kalorienaufnahme dieser Mӓuse im Vergleich zu der von Kontrollmӓusen fand ausschließlich wӓhrend deren leptinresistenter Phase statt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die rhythmische Oszillation der hypothalamischen Leptinsensitivitӓt eine wichtige Rolle in der Regulation des Energiestoffwechsels spielt. Des Weiteren konnten wir in dieser Arbeit nachweisen, dass der Verzehr einer hochkalorischen Diӓt ausschließlich wӓhrend der leptinresistenen Phase adipӧser Mӓuse (ZT21 – ZT3) zu einer Beeintrӓchtigung verschiedener Parameter führt, die einen gesunden Stoffwechsel anzeigen. Dies traf auf die Tagesrhythmik von Bewegungsaktivitӓt, Stoffwechselrate und Energieverbrauch sowie auf die zirkulierenden Insulinkonzentrationen zu. Mӓuse, deren Futteraufnahme ausschließlich wӓhrend ihrer leptinsensitiven Phase (ZT9 – ZT15) erfolgte, waren im Gegensatz dazu vor diesen negativen Auswirkungen auf den Energiemetabolismus geschützt. Ob die Entgleisung des Energiestoffwechsels, die durch den Konsum einer hochkalorischen Diӓt hervorgerufen wird, durch erhӧhte Kӧrperfettmasse, die Zusammensetzung der Diӓt oder Stӧrungen der circadianen Rhythmen bedingt ist, ist noch immer weitgehend unklar. Die Unterschiede im Energiestoffwechsel traten ungeachtet einer identischen Abnahme an Kӧrpergewicht sowie von zirkulierenden Leptinkonzentrationen bei allen Mӓusen auf, deren Zugang zu hochkalorischer Diӓt auf verschiedene Zeitrӓume wӓhrend des Tages (inaktive, leptinsensitive, aktive, leptinresistente Phase) beschrӓnkt war. Dies deutet darauf hin, dass der Einfluss der Futteraufnahme auf die metabolische Gesundheit hauptsӓchlich von der Tageszeit und dem Status der Leptinsensitivitӓt abhӓngt, weniger jedoch von anderen Faktoren wie Kӧrperfettgehalt oder Zusammensetzung der Diӓt. Trotzdessen wiesen alle Mӓuse, die eine hochkalorische Diӓt erhielten, im Vergleich zu Kontrollmӓusen eine Beeintrӓchtigung der absoluten Werte für Stoffwechselrate und Energieverbrauch auf, was zusӓtzlich auf einen metabolischen Effekt der hochkalorischen Diӓt selbst hindeutet. Zusammengefasst konnten wir mit dieser Studie nachweisen, dass Varianten des intermittierenden Fastens, in diesem Fall die sogenannte 16/8-Variante mit 16 Stunden Fasten und 8 Stunden Nahrungsaufnahme pro Tag, bei einer Gewichtsabnahme und der Verbesserung der metabolischen Gesundheit helfen kӧnnen. Allerdings ist hierbei zu beachten, dass der Zeitraum der Nahrungsaufnahme kritisch ist, um die positiven Auswirkungen auf den Stoffwechsel zu garantieren. Mit der vorliegenden Arbeit konnten neue Einblicke in die neuroendokrine Regulation des Energiestoffwechsels gewonnen und weitere Signalwege identifiziert werden, die an dieser Regulation beteiligt sind. Zusӓtzlich konnten wir eine wichtige Rolle der rhythmischen Oszillation der hypothalamischen Leptinsensitivitӓt bei der Entstehung von Stoffwechselentgleisungen nachweisen.