Zytokinexpression zirkulierender CD 3+ Zellen bei eosinophilen und nicht-eosinophilen Asthmatikern

Zielsetzung Asthma bronchiale ist eine der häufigsten chronischen Krankheiten weltweit. In vielen Studien konnte die große Heterogenität der Erkrankung dargestellt werden. Unter anderem konnte zuletzt phänotypisch zwischen eosinophilem und nicht-eosinophilem Asthma differenziert werden, wobei nicht...

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Main Author: Hamm, David
Contributors: Seifart, Carola (PD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2018
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Zielsetzung Asthma bronchiale ist eine der häufigsten chronischen Krankheiten weltweit. In vielen Studien konnte die große Heterogenität der Erkrankung dargestellt werden. Unter anderem konnte zuletzt phänotypisch zwischen eosinophilem und nicht-eosinophilem Asthma differenziert werden, wobei nicht-eosinophile Asthmatiker schlechter auf eine Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden ansprechen. Eine wichtige Rolle in der Lenkung der Immunantwort wird T Zellen zugeschrieben und es wird angenommen, dass sie für die Ausprägung der verschiedenen Phänotypen verantwortlich sind. Da die Expression bestimmter Zytokine von unterschiedlichen T Zellsubpopulationen mit der Steuerung der Immunantwort in Zusammenhang gebracht wird, ist der Ansatz dieser Studie, die Zytokinexpression aller T-Zellen auf systemischer Ebene zu untersuchen, um mögliche Zusammenhänge mit eosinophilen und nicht-eosinophilen Phänotypen aufzuzeigen. Eine weitere Erkrankung aus dem atopischen Formenkreis ist die allergische Rhinitis, auch die Zytokinexpression von Patienten mit dieser Erkrankung sollte auf Gemeinsamkeiten und Unterschiede gegenüber den beiden Phänotypen hin untersucht werden. Bei schwerem Asthma und einigen Asthmasubtypen ist das mangelhafte Ansprechen der Symptomatik auf eine Therapie mit Glukokortikoiden problematisch. Es sollte daher in einem weiteren Schritt die Zytokinexpression bei den eosinophilen und nicht eosinophilen Asthmatikern vor und nach einer Therapie mit inhalativen Glukokortikoiden verglichen werden. Methoden Bei den vier Kohorten, den eosinophilen Asthmatikern (n=9), den nicht-eosinophilen Asthmatikern (n=11), den allergischen Rhinitikern (n=10) und der gesunden Kontroll-kohorte (n=10) erfolgte die Durchführung einer erweiterten, asthmaspezifischen Basis-diagnostik bzw. phänotypischen Charakterisierung, sowie die Isolation von peripheren CD3+ T Zellen. Nach Stimulation dieser Zellen analysierten wir die Zytokinexpression der Zytokine IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 und IL-17A auf Protein- und RNA-Ebene mittels Cy-tometric Bead Array bzw. quantitativer Polymerase Chain Reaction (qPCR). IL-4 wurde nur auf Proteinebene untersucht. Desweiteren wurde bei den Asthma-Kohorten nach einer 8-wöchigen Therapie mit einem inhalativen Glukokortikoid erneut die Zytokinexpression im Verlauf gemessen. Ergebnisse Bei Interleukin 17A und Interleukin 10 konnte eine signifikant erhöhte Expression der Zytokine bei Asthmatikern gegenüber Gesunden und allergischen Rhinitikern nachge-wiesen werden. Die Interleukine 5 und 13 zeigten sich bei Asthmatikern zwar ebenfalls erhöht, es konnte allerdings keine Signifikanz erreicht werden. Signifikante Unter-schiede zwischen eosinophilen und nicht-eosinophilen Asthmatikern fanden sich weder auf Protein- noch auf RNA-Ebene. Bei allergischen Rhinitikern konnte gegenüber der gesunden Kontrollkohorte keine erhöhte Zytokinexpression gezeigt werden. Die Untersuchungen des Prä-Post-Vergleichs bei Ciclesonidtherapie zeigten im zeitlichen Verlauf bei IL-6 einen signifikanten Expressionsanstieg auf Proteinebene. Schlussfolgerung Unsere Ergebnisse konnten keine signifikanten Unterschiede in der Zytokinexpression zwischen eosinophilen und nicht-eosinophilen Asthmatikern demonstrieren. Gründe hierfür liegen zum einen in der geringen Fallzahl unserer Studienteilnehmer bei großer Heterogenität der Erkrankung und der untersuchten T-Zellsubpopulationen. Eine Diffe-renzierung nach anderen Kriterien könnte weiterführend sein. Möglicherweise bietet die Analyse der durch Zytokine induzierten Gene eine Diskriminations¬möglich¬keit zwi-schen unterschiedlichen Endotypen. Wir konnten zeigen, dass die inhalative Therapie mit Ciclesonid über 8 Wochen syste-misch zu einem Expressionsanstieg des proinflammatorischen Zytokins IL-6 in CD3+ T-Zellen führt. Die Ursachen dieses Ergebnisses bleiben spekulativ, möglicher¬weise ist bei verminderter lokaler Immunabwehr eine subklinische virale Affektion der behan-delten Schleimhäute ursächlich, desweiteren könnte durch eine Verminderung von TH2-Zellen vermehrt IL-6-produzierende Zellen das Zytokin exprimieren. Weitere Stu-dien sind nötig um dieses Ergebnis zu verifizieren und zugrunde liegende Ursachen zu identifizieren.
Physical Description:100 Pages
DOI:10.17192/z2018.0313