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Die Interaktion zwischen p53 und p73 als molekulare Zielstruktur in der Tumortherapie
TP53 ist das in humanen Malignomen am häufigsten mutierte Tumorsuppressorgen (Kandoth et al. 2013). Mutationen des TP53-Gens führen meistens zur Expression von mutierten p53-Proteinen voller Länge, die neben einem Funktionsverlust durch onkogenes Potential charakterisiert sind (Oren & Rotter...
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| Main Author: | |
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2018
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | TP53 ist das in humanen Malignomen am häufigsten mutierte Tumorsuppressorgen (Kandoth et al.
2013). Mutationen des TP53-Gens führen meistens zur Expression von mutierten p53-Proteinen voller
Länge, die neben einem Funktionsverlust durch onkogenes Potential charakterisiert sind (Oren &
Rotter 2010). Dieses Potential wird unter anderem durch die Interaktion von MUTp53 mit dem
Tumorsuppressor TAp73 vermittelt (Como et al. 1999). In Übereinstimmung mit der etablierten
Datenlage wurde hier demonstriert, dass mutierte p53-Proteine das Transkriptionspotential von
WTp53 und TAp73 hemmen. Durch die Substanz RETRA wird die Interaktion von TAp73 mit
MUTp53 aufgehoben und TAp73 transkriptionell reaktiviert (Kravchenko et al. 2008). Bestätigend
wurde in dieser Arbeit das durch strukturstabile und strukturinstabile p53-Mutanten gehemmte
Transkriptionspotential von TAp73 durch RETRA wiederhergestellt. Darüber hinaus erhöhte RETRA
das Transkriptionspotential von TAp73. Ob hierbei ein spezifischer Effekt von RETRA auf die
Struktur des C-Terminus oder die transkriptionsinhibitorische Domäne von TAp73 ursächlich ist,
bleibt zu klären.
In der Behandlung einer heterogenen Auswahl von Tumorzelllinien mit RETRA wurden zum Teil
ausgeprägte zytotoxische Effekte beobachtet. Die retrospektive Mutations- und Korrelationsanalyse
der Ergebnisse ergab zunächst, dass die gemessene Zytotoxizität unabhängig von p53-Mutationsstatus
und verschiedenen strukturbiologischen Eigenschaften von p53 war, die die Interaktion mit TAp73
beeinflussen. Die Auswirkungen von RETRA in den behandelten Tumorzelllinien waren dabei auch
nicht von der mRNA-Expression der p73-Isoformen TAp73 und dNp73 abhängig. Dieses Ergebnis ist
jedoch wegen der heterogenen Zusammensetzung des behandelten Zelllinienpanels und der begrenzten
Aussagekraft der p73-Isoformenquantifizierung auf mRNA-Ebene kritisch zu bewerten. Die RETRABehandlung von Tumorzelllinien in Kombination mit dem Topoisomerase-II-Hemmer Etoposid
verursachte in Tumorzelllinien unabhängig des p53-Mutationsstatus ausgeprägte additive zytotoxische
Effekte. In MUTp53- und p53-negativen Zelllinien wurde zusätzlich ein deutlicher Wirksynergismus
von RETRA und Etoposid gemessen. Das Fehlen eines zytotoxischen Stimulus hat somit
möglicherweise zu einem unsystematischen Fehler in der Korrelationsanalyse geführt.
Die erhobenen Ergebnisse bestätigen in ihrer Zusammenschau, dass RETRA das
Transkriptionspotential von TAp73 wiederherstellen und seine tumorsuppressive Funktion aktivieren
kann. Die gemessenen chemosensibilisierenden Eigenschaften qualifizieren RETRA als möglichen
Kombinationspartner in der Therapie von malignen Tumoren mit konventionellen Chemotherapeutika.
Es sind jedoch weitere Untersuchungen in vitro und in vivo nötig, um die Wirkungsweise von RETRA
zu bestätigen. Der Einsatz von RETRA könnte dazu beitragen, therapeutisch nötige Dosierungen
verwendeter Zytostatika zu reduzieren, um unerwünschte Arzneinebenwirkungen zu minimieren bzw.
die Therapieintensität zu erhöhen. Da TAp73 in humanen Malignomen sehr selten mutiert ist, könnte
RETRA zudem zur Überwindung MUTp53-bedingter Resistenz von Malignomen auf Radio- und
Chemotherapie beitragen. |
|---|---|
| Physical Description: | 121 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2018.0190 |