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Der Effekt von volatilem Tabakrauch auf die Karzinogenese des Adenokarzinoms des Pankreas im P48+/Cre; LSL-KRASG12D-Mausmodell
Epidemiologische Studien belegen, dass regelmäßiger Tabakkonsum ein Hauptrisikofaktor des Adenokarzinoms im Pankreas ist. Es gibt jedoch nur vereinzelte in vivo Studien, welche die Tumorentstehung unter diesem Risikofaktor abbilden. Daher war das Ziel dieser Arbeit die Karzinogenese unter Tabakrauch...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2014
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Epidemiologische Studien belegen, dass regelmäßiger Tabakkonsum ein Hauptrisikofaktor des Adenokarzinoms im Pankreas ist. Es gibt jedoch nur vereinzelte in vivo Studien, welche die Tumorentstehung unter diesem Risikofaktor abbilden. Daher war das Ziel dieser Arbeit die Karzinogenese unter Tabakrauchexposition in einem realitätsnahen in vivo Mausmodell zu untersuchen. Dazu wurden sowohl Wildtyp-K-ras- (WT-) als auch P48+/Cre; LSL-KRASG12D- (K/C-) Mäuse in einer speziellen Expositionskammer 3 bzw. 6 Monate gegenüber volatilem Tabakrauch exponiert.
In der Gruppe der WT-Tiere zeigte die Exposition keine Auswirkung auf die Histologie im Sinne einer Tumorinduktion. In allen K/C-Tieren war die Karzinogenese bereits durch die Mutation des ras-Gens induziert: es zeigten sich die Vorläuferläsionen PanIN und ADM. Es wurde die Ausprägung der Vorläuferläsionen und anderer Pathologika in den K/C-Tieren beurteilt. Hierbei zeigte sich bei manueller Quantifizierung kein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe der exponierten und nicht exponierten Mäuse. Eine in Kooperation durchgeführte computergestützte Quantifizierung der histologischen Vorläuferläsionen wies eine signifikant höhere Zahl PanIN-1a-Läsionen in den Pankreata der Raucher nach.
Weiterhin wurde untersucht, ob sich die Effekte von Tabakrauch wie DNA-Schaden, Proliferation und Angiogenese nach einer volatilen Exposition immunhistologisch über Markerproteine nachweisen lassen. In einem Vorversuch konnte gezeigt werden, dass es nach Exposition mit einem speziell angefertigten Rauchmedium in humanen duktalen Pankreasepithelzellen (HPDE) zu einer vermehrten Expression von Markern der DNA-Schädigung (γ-H2AX und p-ATR) kommt. In der immunhistolgischen Auswertung (p-ATM) der volatil berauchten Mäuse konnte dies jedoch nicht festgestellt werden. In der Expositions- und Kontrollgruppe zeigte sich außerdem kein Unterschied der Proliferationsraten (Ki-67) und der Angiogenese (CD31).
In der in Kooperation durchgeführten computergestützten Auswertung wurde eine vermehrte Bildung von Vorläuferläsionen nach volatiler Exposition und somit ein Voranschreiten der Karzinogenese gezeigt. Um zu untersuchen, ob es letztlich unter volatiler Tabakrauchexposition im K-ras-Mausmodell zu vermehrten Karzinomen kommt, sollte eine erneute Versuchsreihe angeschlossen werden, in der die
Abstract
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Versuchstiere erst in höherem Alter untersucht werden. Die Auswertung sollte auch hier computergestützt erfolgen. |
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| DOI: | 10.17192/z2014.0790 |