Immunologisch basierte Wirkmechanismen der O3/O2-PP-Tumortherapie

Plattenepithelkarzinome des Kopf- und Halsbereiches (Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCCs)) stellen weltweit die 6. häufigste Tumorerkrankung dar. Als etabliertes Tiermodell für HNSCC dient das aurikuläre VX2-Tumormodell des Weißen Neuseelandkaninchens (NZW). VX2-Tumoren ähneln HNSCCs in i...

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Main Author: Rossmann, Annette
Contributors: Bette, Michael (PD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2014
Anatomie und Zellbiologie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Plattenepithelkarzinome des Kopf- und Halsbereiches (Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCCs)) stellen weltweit die 6. häufigste Tumorerkrankung dar. Als etabliertes Tiermodell für HNSCC dient das aurikuläre VX2-Tumormodell des Weißen Neuseelandkaninchens (NZW). VX2-Tumoren ähneln HNSCCs in ihrer Morphologie, einem lymphogenen Metastasierungsverhalten und zeichnen sich, analog zu HPV-induzierten HNSCCs, durch eine virale Ätiologie aus. In dieser Arbeit wurde das VX2-Tumormodell genutzt, um den zugrundeliegenden Mechanismus der antitumorigenen Wirkung einer intraperitonealen Applikation von oxidativem Stress, in Form einer O3/O2-Pneumoperitoneum (O3/O2-PP) Behandlung, zu charakterisieren. Solide aurikuläre VX2-Tumoren wurden beim NZW-Kaninchen induziert. Bei Erreichen einer definierten Tumorgröße wurde die O3/O2-PP-Behandlung durchgeführt und die sich daraufhin regressiv bzw. progressiv entwickelnden Tumoren chirurgisch abgetragen. Die O3/O2-PP-Behandlung resultierte, verglichen mit einer Kontroll- (Sham-) Behandlung, in einer signifikant gesteigerten Regressionsrate der aurikulären VX2-Tumoren. Eine signifikant erhöhte Anzahl tumorinfiltrierender T-Lymphozyten (TILs) im Gewebe remittierender Tumoren konnte immunhistochemisch ermittelt werden. Molekularbiologische Analysen von immunologisch relevanten Faktoren zeigten eine Zunahme in den Expressionsspiegeln von Genen aus der Gruppe der Pattern-Recognition Receptors, inflammatorischen Mediatoren sowie Molekülen, die essentiell für die Antigenpräsentation und T-Zellaktivierung sind. Anhand von adoptiven Zelltransferexperimenten konnte der funktionelle Nachweis erbracht werden, dass sich in Tieren, die durch die O3/O2-PP-Behandlung den Tumor erfolgreich bekämpfen konnten, Gedächtniszellen gegen den VX2-Tumor entwickelten. Diese Zellen wurden durch den Transfer von PBL auf tumorkranke Empfängertiere übertragen und führten auch in diesen zu einer Tumorregression. Reimplantationsexperimente in geheilten Tieren bestätigten den Erwerb einer Tumorresistenz und die damit verbundene Präsenz von Gedächtniszellen gegen den VX2-Tumor. Untersuchungen zur Genexpression von epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren ergaben eine signifikant geringere Expression von EGFR, ErbB2 und ErbB3 in regressiven Tumoren. In situ Hybridisierungsanalysen, zur Lokalisation der Wachstumsfaktor-Rezeptoren, zeigten eine verstärkte Expression von EGFR in der Tumorfront und eine homogene Verteilung der ErbB2 und ErbB3 im gesamten Tumorgewebe. Die Daten untermauern die Annahme einer immunvermittelten Remission des VX2-Tumors durch intraperitoneal applizierten oxidativen Stress (O3/O2-PP) unter Hochregulation antitumorigener Immunantworten und Reduktion von Wachstumsfaktor-Rezeptoren im Tumorgewebe. Die intraperitoneale Applikation von oxidativem Stress könnte somit eine potentielle Krebsimmuntherapie im Sinne aktueller Therapieansätze darstellen, die eine Aktivierung isolierter TILs durch in vitro-Stimulation nicht mehr erforderlich macht. Die Analyse der O3/O2-induzierten intraperitonealen Wirkmechanismen könnte damit zur Entwicklung definierter Tumortherapien beitragen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0713