Potent inhibition of highly pathogenic influenza virus infection using a peptidomimetic furin inhibitor alone or in combination with conventional antiviral agents

Zur Therapie und Prophylaxe von Influenza beim Menschen Medikamente aus zwei Wirkstoffklassen sind zugelassen: die M2-Ionenkanalblocker und Neuraminidase-Inhibitoren (Oseltamivir). Die M2-Ionenkanalblocker Amantadin und Rimantadin hemmen die Freisetzung des viralen Ribonukleokapsids ins Zytoplasma. Sie führen aber bei ihrer Anwendung zu resistenten Virusmutanten und werden daher nicht mehr zur Prophylaxe und Therapie von Influenzavirusinfektionen empfohlen. Auch nehmen Oseltamivir-resistente Influenzaviren weltweit zu. Daher sind neuartige Wirkstoffe und neue Strategien zur Bekämpfung von Influenzavirusinfektionen dringend erforderlich. Die proteolytische Spaltung des Hämagglutinins (HA), eines Glykoproteins an der Oberfläche der Influenzaviren, ist Voraussetzung für deren Infektiosität. Bei den hoch pathogenen aviären Influenzaviren (HPAIV) der Subtypen H5 und H7 wird das HA-Vorläufermolekül (HA0) von der Wirtsprotease Furin am Carboxyterminus des basischen Peptidmotivs –Arg-X-Arg/Lys-Arg- in die Untereinheiten HA1 und HA2 gespalten. In dieser Arbeit wurde die Hemmung von HA-Spaltung und Virusvermehrung durch neuartige Protease-Inhibitoren untersucht. Es handelte sich dabei um Peptidomimetica, die strukturelle Ähnlichkeit mit den HA-Spaltstelle haben. Sowohl die Spaltung des HAs als auch die Ausbereitung von HPAIV in Zellkulturen wurde durch den Furininhibitor MI-701 besonders effizient gehemmt. Die Kombination von MI-701 mit Oseltamivir und Ribavirin steigerte die antivirale Hemmwirkung enorm. Darüber hinaus kam es bei gleichzeitige Gabe von MI-701, Oseltamivir und Ribavirin zur eine stark verzögerten Ausbildung von Oseltamivir-resistenten Viren (HPAIV). Den Kombination von Furininhibitoren mit konventionellen antiviralen Substanzen bietet sich deswegen als besonders wirksame Methode zur Behandlung von HPAIV-Infektionen an.