Mechanismen der GSK-3-Beta-vermittelten Regulation des onkogenen Transkriptionsfaktors NFATc2 im Pankreaskarzinom
GSK-3-Beta ist eine multifunktionelle Kinase, deren Deregulation mit mehreren Erkrankungen, wie z.B. Diabetes, Alzheimer oder Krebs assoziiert ist. Ursprünglich wurde ihr eine tumorhemmende Rolle aufgrund ihrer Beteiligung im Wnt-Beta-Catenin-Signalweg zugeschrieben. Neueste Erkenntnisse enthüllt...
Gorde:
Egile nagusia: | |
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Beste egile batzuk: | |
Formatua: | Dissertation |
Hizkuntza: | alemana |
Argitaratua: |
Philipps-Universität Marburg
2011
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Gaiak: | |
Sarrera elektronikoa: | PDF testu osoa |
Etiketak: |
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Gaia: | GSK-3-Beta ist eine multifunktionelle Kinase, deren Deregulation mit mehreren
Erkrankungen, wie z.B. Diabetes, Alzheimer oder Krebs assoziiert ist.
Ursprünglich wurde ihr eine tumorhemmende Rolle aufgrund ihrer Beteiligung
im Wnt-Beta-Catenin-Signalweg zugeschrieben. Neueste Erkenntnisse enthüllten
jedoch eine entscheidende pro-proliferative Rolle im Pankreaskarzinom, welche
mit einem aggressiven Phänotyp einhergeht. GSK-3-Beta ist überdies ein
Hauptmodulator der Calcineurin/NFAT-Signalkaskade. In T-Zellen vermittelt sie
die Phosphorylierung von NFATc2 im Zellkern und leitet dadurch einen
nukleären Export ein. Eigene Vorarbeiten konnten mehrere entscheidende,
NFAT-vermittelte Mechanismen der Wachtumsstimulation im Pankreaskarzinom
identifizieren. Über aktivierende bzw. hemmende Mechanismen des
NFAT-Metabolismus im Tumor gibt es bisher nur unzureichende Erkenntnisse.
Ziel dieser Arbeit war es, eine mögliche GSK-3-Beta-NFATc2-Interaktion im
Pankreaskarzinom zu charakterisieren und den Einsatz von GSK-3-Beta-Inhibitoren
zur spezifischen Hemmung von NFATc2 zu evaluieren. Hierbei konnte ein
neuer, phosphorylierungsabhängiger GSK-3-Beta/NFATc2-Signalweg identifiziert
werden, welcher wesentlich zum Wachstum von Pankreaskarzinomzellen
beiträgt. Mechanistisch beobachteten wir, dass GSK-3-Beta drei konservierte
Serine in der SP2-Region des NFATc2-Proteins phosphoryliert und dieses
dadurch vor einem raschen Abbau im Zellkern bewahrt. Durch zielgerichtete
Mutagenese konnte gezeigt werden, dass die konstitutive Phosphorylierung der
SP2-Region mit einem verstärkten Tumorwachstum in vitro und in vivo
einhergeht. Weiterhin konnten wir den onkogenen Transkriptionsfaktor STAT3
als NFATc2-Partnerprotein identifizieren und erstmals zeigen, dass GSK-3-Beta
pSP2-unabhängig einen nukleären NFATc2-STAT3-Komplex rekrutiert und
damit die Transaktivierung eines NFAT-responsiven Promotors verstärkt.
Zusammenfassend wurde eine onkogene Rolle von GSK-3-Beta im
Pankreaskarzinom charakterisiert, welche über die vielschichtige Regulation
des onkogenen NFATc2-Transkriptionsfaktors vermittelt wird. Dabei wird
einerseits die Stabilität des NFATc2-Proteins durch SP2-Phosphorylierung
erhöht und andererseits wird die transkriptionelle Aktivität, unabhängig von der
SP2-Phosphorylierung, durch Stabilisierung einer NFATc-2-STAT3-Interaktion induziert. Somit beschreibt diese Arbeit einen neuen onkogenen Signalweg und
enthüllt neue Perspektiven für therapeutische Ansätze. |
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DOI: | 10.17192/z2011.0370 |