Mechanismen der GSK-3-Beta-vermittelten Regulation des onkogenen Transkriptionsfaktors NFATc2 im Pankreaskarzinom

GSK-3-Beta ist eine multifunktionelle Kinase, deren Deregulation mit mehreren Erkrankungen, wie z.B. Diabetes, Alzheimer oder Krebs assoziiert ist. Ursprünglich wurde ihr eine tumorhemmende Rolle aufgrund ihrer Beteiligung im Wnt-Beta-Catenin-Signalweg zugeschrieben. Neueste Erkenntnisse enthüllt...

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Main Author: Dobes, Sandra
Contributors: Ellenrieder, Volker (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2011
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:GSK-3-Beta ist eine multifunktionelle Kinase, deren Deregulation mit mehreren Erkrankungen, wie z.B. Diabetes, Alzheimer oder Krebs assoziiert ist. Ursprünglich wurde ihr eine tumorhemmende Rolle aufgrund ihrer Beteiligung im Wnt-Beta-Catenin-Signalweg zugeschrieben. Neueste Erkenntnisse enthüllten jedoch eine entscheidende pro-proliferative Rolle im Pankreaskarzinom, welche mit einem aggressiven Phänotyp einhergeht. GSK-3-Beta ist überdies ein Hauptmodulator der Calcineurin/NFAT-Signalkaskade. In T-Zellen vermittelt sie die Phosphorylierung von NFATc2 im Zellkern und leitet dadurch einen nukleären Export ein. Eigene Vorarbeiten konnten mehrere entscheidende, NFAT-vermittelte Mechanismen der Wachtumsstimulation im Pankreaskarzinom identifizieren. Über aktivierende bzw. hemmende Mechanismen des NFAT-Metabolismus im Tumor gibt es bisher nur unzureichende Erkenntnisse. Ziel dieser Arbeit war es, eine mögliche GSK-3-Beta-NFATc2-Interaktion im Pankreaskarzinom zu charakterisieren und den Einsatz von GSK-3-Beta-Inhibitoren zur spezifischen Hemmung von NFATc2 zu evaluieren. Hierbei konnte ein neuer, phosphorylierungsabhängiger GSK-3-Beta/NFATc2-Signalweg identifiziert werden, welcher wesentlich zum Wachstum von Pankreaskarzinomzellen beiträgt. Mechanistisch beobachteten wir, dass GSK-3-Beta drei konservierte Serine in der SP2-Region des NFATc2-Proteins phosphoryliert und dieses dadurch vor einem raschen Abbau im Zellkern bewahrt. Durch zielgerichtete Mutagenese konnte gezeigt werden, dass die konstitutive Phosphorylierung der SP2-Region mit einem verstärkten Tumorwachstum in vitro und in vivo einhergeht. Weiterhin konnten wir den onkogenen Transkriptionsfaktor STAT3 als NFATc2-Partnerprotein identifizieren und erstmals zeigen, dass GSK-3-Beta pSP2-unabhängig einen nukleären NFATc2-STAT3-Komplex rekrutiert und damit die Transaktivierung eines NFAT-responsiven Promotors verstärkt. Zusammenfassend wurde eine onkogene Rolle von GSK-3-Beta im Pankreaskarzinom charakterisiert, welche über die vielschichtige Regulation des onkogenen NFATc2-Transkriptionsfaktors vermittelt wird. Dabei wird einerseits die Stabilität des NFATc2-Proteins durch SP2-Phosphorylierung erhöht und andererseits wird die transkriptionelle Aktivität, unabhängig von der SP2-Phosphorylierung, durch Stabilisierung einer NFATc-2-STAT3-Interaktion induziert. Somit beschreibt diese Arbeit einen neuen onkogenen Signalweg und enthüllt neue Perspektiven für therapeutische Ansätze.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2011.0370