The role of Toll-like receptors in the development of immunological tolerance in neonates

Die Rolle von Toll-like Rezeptoren bei der Entwicklung immunologischer Toleranz bei Neugeborenen Epidemiologische und klinische Studien unterstützt durch die Hygiene Hypothese beweisen, dass die mütterliche Exposition gegenüber einer bakteriellen Umwelt allergische Erkrankungen im späteren Leben modulieren kann. Es ist nachgewiesen, dass die Ursachen dieser Immunantwort gegen Allergene bereits in utero zu finden sind. Das ist eine Lektion der Natur, die durch die Schwangerschaftsimmunität gelehrt wird:die angeborene (via Plazenta-TLR Signalen) und die adaptive Immunität der Mutter. Die Antikörper bieten nicht nur einen passiven Schutz, sondern sind aktiv am Immunsystem des Kindes beteiligt. Toll-like Rezeptoren (TLR) wie z. B. am Darm-Lymphgewebe sowie den Epithelzellen des Magen-Darm-Trakts, der Atemwege und der Plazenta interagieren mit bakteriellen molekularen Mustern der Umwelt (z. B. Endotoxin- LPS, DNA, LTA, dsRNA, ssRNA, Flagellin etc.) und modulieren die angeborene und adaptive Immunantwort der Mutter. Parallel dazu scheint auch das T-Zell- System der Mutter die Entwicklung der kindlichen Immunantwort zu beeinflussen. So trägt eine geeignete Besiedelung der Mutter mit Probiotika dazu bei, eine ausgewogene T-Helferzellen-Antwort (TH1/TH2) zu produzieren. Ein wichtiger Aspekt der Studie war es, die Auswirkungen der nicht-pathogenen Gram+ Bakterien (LGG), Gram- Bakterien (Ac.lwoffii) oder bakteriellen Komponenten (E.coli/LPS/LA) auf allergisches Asthma zu untersuchen. Diesbezüglich wird die Hypothese aufgestellt, dass die Aktivierung von Toll-like Rezeptoren in der Plazenta eine wichtige Rolle in der pränatalen Übertragung einer immunologischen Schutzwirkung von der Mutter zum Fötus spielt. Folglich ist die Expression des mütterlichen TLR sowie die Fähigkeit, durch diese Rezeptoren Signale zu senden, für die volle Entfaltung der angeborenen Reaktionen des Abwehrsystems in der Lunge der Nachkommen erforderlich. Die Rezeptoren steigern die Expression von IL-1beta, TNF-alfa, IL-4, IL-10 und IFN-gamma. Ein Gleichgewicht der TH1- und TH2-Zytokine reguliert die Intensität und Art der Immun-Antwort. Dies bedeutet, dass – im Gegensatz zu den bekannten verschlimmernden Auswirkungen auf Asthma – die Exposition gegenüber Gram+ Bakterien, Gram- Bakterien oder anderen TLR-Liganden in der frühen Kindheit Schutz übertragen oder zu einer Abnahme der Häufigkeit von Asthma im späteren Leben führen kann. Der mütterliche Anti-Allergie-Mechanismus mittels TLR-Signalisierung wird allgemein mit der Reifung von dendritischen Zellen der Lunge und ihrer Migration zu den Lymphknoten sowie der Produktion von TH1-Zytokin (IL-12) verbunden, was zu einem Anstieg der IFN-gamma Produktion in der Lunge und der frühen Plazenta führt. Auf diese Weise wurde der Zusammenhang zwischen der Unterdrückung der durch Allergene hervorgerufenen entzündlichen Reaktionen in der Plazenta und einer Reihe weiterer Phänomene festgestellt: cross-talk-Mechanismus zwischen Trophoblasten und aktivierten Lymphozyten, der die TLR-Signalwege unter Wahrung der Balance von TH1/TH2 in der Schwangerschaft verwendet; Sekretion von immunsuppressiven Molekülen, wie z. B. Steroidhormone (Progesteron, Estradiol), Prostaglandine, TGF-beta durch Trophoblasten und Dezidua-Immunzellen; signifikante Zunahme der mRNA TNF-alfa und mRNA IL-1beta Zytokinen in der Plazenta, was unter der Kontrolle von Steroidhormonen eine Unterdrückung der mRNA IFN-gamma zur Folge hat; passives Blockieren der Lymphozyten-Aktivierung durch essentielle Zytokine, die für die Zellteilung erforderlich sind, wie z. B. IL-10; immunregulatorischer Effekt, ausgelöst durch die lokale Produktion von bestimmten Arten von Zytokinen oder Chemokinen, wie IL-4 und MCP-1, in der Plazenta; dominanter Trend in der behandelten Gruppe, vermutlich aufgrund einer spezifischen zytostatischen Wirkung der plazenta eigenen CD8 Tc-Zellen; deziduale NK-Zellen – sie sind in großer Menge in der frühen Schwangerschaft vorhanden und werden im 3. Trimester reduziert, da sie nicht in der Lage sind, IFN-gamma zu produzieren – womit der TH2-Phänotyp der Schwangerschaft unterstützt und eine Fehlgeburt vermieden wird; starke Induktion der mRNA TLR4 Expression und variieren in der mRNA TLR1, TLR2, TLR5, TLR7, TLR9 Expression in der Plazenta, der mit Gram-Bakterien/Komponenten behandelten Gruppe; Modulierung der TLR Genexpression erfolgt durch plazenta eigenes Zytokin, aber die Wirkung ist bei verschiedenen Zelltypen unterschiedlich; mütterliche Antikörper werden an den Fötus weitergegeben (ein Mechanismus, der über den FcRn IgG-Komplex der Trophoblasten und des Darms abläuft und durch eine TLR-Signalkaskade angestoßen wird). Darüber hinaus unterdrückt häufige perinatale bakterielle Belastung der prädisponierten Nachkommen: die allergen-spezifische Sensibilisierung - IgEProduktion; die Zahl der Entzündungszellen, wie Eosinophile in BALF und TH2- Zytokinen (IL-4, IL-5, IL-13) exprimiert in BALF und Serum; in vivo Atemwegsreaktivität als Immunantwort auf Methacholine; die Produktion von Lungenschleim. Dennoch besteht kein Zweifel daran, dass eine frühe Programmierung in großem Maße zu der Entwicklung von einem normalen Zustand der Immunabwehr beiträgt. Erklärung der geringen adaptiven Immunantworten beitragen, die die Anfälligkeit für Infektionen und Allergien der Nachkommen erhöhen. Sobald sich jedoch eine Schwangerschaft gut entwickelt hat, hat das Neugeborene eine schwach verzerrte TH2-Immunantwort. Dann ist eine schnelle postnatale Unterdrückung der Immunität erforderlich. Daher könnte die Entwicklung von TH1-Immunität bei Neugeborenen, einem Anti-Allergie-Phänotyp, mit dem IFN-gamma Ausgleich zusammenhängen, der durch eine stabile und spezifische perinatale nichtpathogene bakterielle Antigenbelastung angestoßen wird.