Die physiologische Funktion von TRPC6 in Endothelzellen und glatten Muskelzellen der Lunge
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die molekularen Mechanismen der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion in präkapillären pulmonalen arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) sowie des Ischämie-Reperfusionsschadens in den Endothelzellen (LEC) der Säugerlunge zu untersuchen. Da beide fundam...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2009
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| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die molekularen Mechanismen der
hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion in präkapillären pulmonalen arteriellen
glatten Muskelzellen (PASMC) sowie des Ischämie-Reperfusionsschadens in den
Endothelzellen (LEC) der Säugerlunge zu untersuchen. Da beide fundamentale
Mechanismen in TRPC6-defizienten Mäusen nicht mehr auftreten, mussten ihnen
eine TRPC6-Aktivierung zugrunde liegen. Zur Aufklärung der Mechanismen auf
zellulärer Ebene wurden zuerst PASMC und LEC isoliert und durch Bindung
charakteristischer Antikörper identifiziert. Die Identifikation von Signalkomponenten in
beiden Zelltypen gelang außerdem durch die Messung der Erhöhung der
intrazellulären Ca2+-Konzentration nach Perfusion eines hypoxischen Puffers. Durch
Applikation spezifischer pharmakologischer Inhibitoren und Indikatoren gelang es
schließlich, Hinweise zum Ablauf der Signaltransduktionskaskaden zu sammeln. In
PASMC wird während des sogenannten „priming“ durch eine geringe
Rezeptoraktivierung eine basale Konzentration an Diacylglycerin, dem
physiologischen Aktivator von TRPC6, gebildet, die jedoch durch die Aktivität von
DAG-abbauenden DAG-Kinasen so reduziert wird, dass eine TRPC6-Aktivierung
nicht möglich ist. Nach Applikation von Hypoxie führt eine postulierte Erhöhung der
reaktiven Sauerstoffradikale in der Zelle jedoch zu einer Inhibition von DAG-Kinasen,
zur DAG-Akkumulation und zur TRPC6-Aktivierung. In PASMC werden durch den
folgenden Na+-Einstrom spannungsabhängige Ca2+-Kanäle vom L-Typ aktiviert, die
den eigentlichen Ca2+-Einstrom zur Zellkontraktion einleiten. In LEC konnte eine
ähnliche Signaltransduktionskaskade identifiziert werden, auch wenn hier die
Notwendigkeit eines „primings“ nicht geklärt werden konnte und der Ca2+-Einstrom
durch TRPC6-Kanäle verläuft, da keine spannungsabhängigen Calciumkanäle vom
L-Typ exprimiert werden. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass der TRPC6-
Kanal einen wichtigen pharmakologischen Angriffspunkt für beide
Signaltransduktionskaskaden darstellt. |
|---|---|
| Umfang: | 103 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2009.0514 |