Mutationssuche in den Exons 2 und 3 des Galanin-Rezeptor-1-Gens bei extremadipösen Kindern und Jugendlichen, normalgewichtigen Kontrollen und Patientinnenmit Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa und die Durchführung von Assoziationsuntersuchungen

Galanin ist ein zentral und peripher exprimiertes Peptid, welches dafür bekannt ist, an verschiedenen Prozessen wie Nahrungsaufnahme, Gewichtskontrolle, Sexualverhalten, Lernen und Gedächtnis, Emotion, Epilepsie, Schmerz, Alkoholabhängigkeit, Motilität des Gastrointestinaltrakts, Herzfrequenz und Bl...

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Main Author: Müller, Hans-Christian
Contributors: Hebebrand, Johannes (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2009
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Galanin ist ein zentral und peripher exprimiertes Peptid, welches dafür bekannt ist, an verschiedenen Prozessen wie Nahrungsaufnahme, Gewichtskontrolle, Sexualverhalten, Lernen und Gedächtnis, Emotion, Epilepsie, Schmerz, Alkoholabhängigkeit, Motilität des Gastrointestinaltrakts, Herzfrequenz und Blutdruck beteiligt zu sein. Bislang konnten drei G-Protein gekoppelte Galaninrezeptoren (GALR1, GALR2 und GALR3) bei Ratte und Mensch identifiziert werden. Zahlreiche Tierstudien belegen eine positive Korrelation des Galanins mit der Höhe der nahrungsbedingten Fettaufnahme, welche über den GALR1 vermittelt wird und damit das GALR1-Gen zu einem plausiblen Kandidatengen für Untersuchungen zur Gewichtsregulation beim Menschen machen [Übersicht in Crawley, 1999; Leibowitz et al., 1998a; Leibowitz et al., 1998b]. Es gibt bislang keine Studien am humanen GALR1, die einen Einfluss auf die Nahrungsaufnahme und die Gewichtsregulation untersuchten (s. Kap. 1.6). Ziel der vorliegenden Arbeit war die Suche nach Mutationen im GALR1-Gen und die Aufdeckung einer möglichen Assoziation zu den Phänotypen Adipositas, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa. Mittels Einzelstrang-Konformationsanalyse (SSCP) wurden die Exons 2 und 3 [Exon 1 in Schäuble et al., 2005] des Galaninrezeptor1 (GALR1)-Gens auf Allel-Varianten untersucht und Assoziationsuntersuchungen bei 187 extrem adipösen Kindern und Jugendlichen (BMI 35.1  6.2 kg/m², Alter 14.4  3.3 Jahre, 50.8 % weiblich), 99 PatientInnen mit Anorexia nervosa (BMI 15.7  3.3, Alter 18.9  5.2 Jahre, 92.1 % weiblich), 27 PatientInnen mit Bulimia nervosa (BMI 21.7  5.8, Alter 23.8  4.9, 100 % weiblich) sowie einer Kontrollgruppe aus 106 gesunden untergewichtigen Studenten (BMI 18.4  1.2 kg/m², Alter 25.5  3.8 Jahre, 37.7 % weiblich) durchgeführt. In der Einzelstrang-Konformations (SSCP)-Analyse des Exon 2 des GALR1-Gens konnten keine von der Wildtyp-Variante abweichenden Bandenmuster in den untersuchten Gruppen gefunden werden. Im Exon 3 des GALR1-Gens wurde mittels SSCP-Analyse und Sequenzierung ein bisher unbekannter Polymorphismus an Position 793AT identifiziert. Dieser führt zu einer Veränderung der Aminosäurensequenz (Missense-Mutation) von Isoleucin zu Phenylalanin Ile265Phe. In der abschließenden allelspezifischen amplification-refractory mutation system (ARMS)-PCR wurde ein homozygoter Träger in der untergewichtigen Kontrollgruppe detektiert. Der Anteil der heterozygoten Träger für den Polymorphismus betrug in der Gruppe mit extremer Adipositas 10,70 %, in den Gruppen mit Anorexia nervosa und Bulimia nervosa 7,07 % bzw. 7,41 % und in der untergewichtigen Kontrollgruppe 7,55 %. Die durchgeführten Assoziationstests ergaben keinen signifikanten Werte (p > 0.05) für die Genotyp- und Allelhäufigkeiten in den untersuchten Gruppen. Durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erscheint ein Zusammenhang des identifizierten Polymorphismus 793AT im Exon 3 des GALR1-Gens an der Gewichtsregulation, besonders bei der Adipositas im Kindes- und Jugendalter unwahrscheinlich. Um eine umfassendere Aussage zur Rolle des GALR1 bei der Gewichtsregulation treffen zu können, müssten weitere Studiengruppen, wie adipöse Erwachsene, Zugehörige anderer ethnischer Gruppen usw. untersucht werden. Durch die fast ubiquitäre Lokalisation von Galanin und den Galaninrezeptoren ist deren Mitwirkung an zahlreichen physiologischen Prozessen wie Lernen, Emotion, Epilepsie oder Nozizeption vorstellbar (s. Kap. 1.5 - 1.6). Die genaue Kenntnis der Wirkungsmechanismen des Galanins und der drei Galaninrezeptoren könnte ein Ansatz für die Entwicklung neuer diagnostischer Möglichkeiten oder neuen Therapieformen bei zahlreichen Krankheiten, wie z. B. metabolischen Störungen, M. Alzheimer, affektiven Störungen, Angst, Alkoholkonsum, Schmerz oder Tumoren darstellen. Aus diesem Grund sollten Polymorphismen im GALR1-Gen, wie der von uns identifizierte 793AT, im Fokus der zukünftigen Forschungsarbeiten bleiben.
DOI:10.17192/z2009.0027