Entwicklung von Benzophenon-Derivaten als Inhibitoren der Farnesyltransferase und des hMDR-Transporters

Infektionskrankheiten stellen eine ernste Bedrohung für die Gesundheit der Menschheit dar. Vor allem in Entwicklungsländern leben viele Betroffene bedeutender parasitärer Erkrankungen, wie beispielsweise der Malaria, der Trypanosomiasis und der Leishmaniose. Alle drei Infektionskrankheiten werden du...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Main Author: Altenkämper, Mirko Klaus
Contributors: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2008
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Description
Summary:Infektionskrankheiten stellen eine ernste Bedrohung für die Gesundheit der Menschheit dar. Vor allem in Entwicklungsländern leben viele Betroffene bedeutender parasitärer Erkrankungen, wie beispielsweise der Malaria, der Trypanosomiasis und der Leishmaniose. Alle drei Infektionskrankheiten werden durch die Infektion mit Protozoen hervorgerufen. Aufgrund des immer häufigeren Auftretens von multiresistenten Erreger-Stämmen und der zum Teil gravierenden Toxizität der eingesetzten Wirkstoffe, besteht ein dringender Bedarf neue Wirkstoffe gegen diese Bedrohungen zu entwickeln. In den vergangenen Jahren wurde die Farnesyltransferase (FTase) als neue Zielstruktur für die Entwicklung neuartiger antiparasitärer Wirkstoffe etabliert. Da sich der Arbeitskreis um Prof. Schlitzer seit Längerem mit der Entwicklung von Farnesyltransferase-Inhibitoren (FTI) basierend auf einem Benzophenongerüst beschäftigt, bestand eine Aufgabe im Rahmen dieser Dissertation darin, die in vorangegangenen Arbeiten begonnenen FTI-Serien zu ergänzen. Diese wurden im Anschluss auf Wirkung an Plasmodium falciparum beziehungsweise Trypanosoma cruzi, Leishmania amazoniensis und Leishmania braziliensis, den Erregern der schweren Verlaufsform der Malaria, respektive der Chagas-Krankheit (amerikanische Trypanosomiasis) und den Erregern der Leishmaniose getestet. Besonders interessant war dabei, dass Verbindungen, die eine gute Aktivität gegen Plasmodium falciparum zeigten, eine eher schwächere Wirksamkeit gegen Trypanosoma cruzi aufwiesen. Im Laufe der Entwicklung der FTI’s fiel die Analogie der Inhibitoren mit den als Inhibitoren des humanen Multidrug-resistance Transporters (hMDR) literaturbekannten Propafenonderivaten auf. Neben den Menschen haben auch zahlreiche Parasiten diese speziellen Typen von Membran-Transportproteinen die toxische Nebenprodukte des zellulären Metabolismus oder Fremdstoffe aus der Zelle ausschleusen. Dadurch dass die Wirkstoffkonzentration durch diese Transporter im subtherapeutischen Bereich gehalten wird, besteht gegenüber den häufig in der Therapie eingesetzten Wirkstoffen eine Multiresistenz. In einer ersten Testserie wurden so zwei, als Zwischenstufen bei der Synthese der oben genannten FTI´s anfallende Benzophenonderivate, aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit den Propafenonderivaten auf Wirksamkeit am hMDR-Transporter untersucht. Aus dieser Serie resultierten Substanzen mit einem Aktivitätsspektrum von einem EC50 im niedrigen micromolaren Bereich, bis hin zu einer Aktivität von etwa 300 nM. Durch Variationen an verschiedenen Molekülteilen konnten im Rahmen dieser Dissertation zwei Verbindungen mit sehr guter Wirksamkeit (EC50 = 35 bzw. 64 nM) am hMDR-Transporter entwickelt werden. Um abzuklären, ob die MDR-Inhibitoren zusätzlich zu ihrer inhibitorischen Wirkung auf den hMDR-Transporter noch eine Antimalaria-Aktivität besitzen, wurden die Verbindungen an der Universität Heidelberg am multiresistenten Plasmodium falciparum Dd2-Stamm auf ihre Wirksamkeit getestet. Auch hier zeigten die Derivate zum Teil eine gute Aktivität mit IC50-Werten bis 110 nM. Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit mit literaturbekannten wirksamen MDR-Inhibitoren und der zum Teil guten Aktivität gegen humane MDR-Transporter kann vermutet werden, dass es sich bei der Zielstruktur der Benzophenonderivate möglicherweise um das P-Glycoprotein-Homolog 1 (Pgh1) handelt. Das Pgh1 ist quasi das hMDR-Transporter-Analogon bei Plasmodium falciparum. Um zu evaluieren, ob die Benzophenonderivate einen zusätzlichen Einfluss auf die Aktivität von Pgh1 in P. falciparum haben, wurden die lebenden Plasmodium falciparum-Parasiten in ihren Wirtszellen zusätzlich an der Universität Heidelberg fluoreszenzmikroskopisch untersucht. Es konnte eine partielle Inhibition des Pgh1 nachgewiesen werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0581