Synthese substituierter Tetrahydro-1H-azepine als privilegierte Leitstrukturen zur Inhibition von Aspartat-Proteasen

In der hier vorliegenden Arbeit ist es gelungen, sich den Zugang zu der bis zum heutigen Tag kaum untersuchten Substanzklasse der Tetrahydro-1H-azepine zu eröffnen. Diese dienen als privilegierte Leitstrukturen zur Synthese von Aspartat-Protease-Inhibitoren. Die Strukturfamilie der Aspartat-Proteas...

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Main Author: Brass, Sascha
Contributors: Diederich, Wibke E. (Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2007
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:In der hier vorliegenden Arbeit ist es gelungen, sich den Zugang zu der bis zum heutigen Tag kaum untersuchten Substanzklasse der Tetrahydro-1H-azepine zu eröffnen. Diese dienen als privilegierte Leitstrukturen zur Synthese von Aspartat-Protease-Inhibitoren. Die Strukturfamilie der Aspartat-Proteasen wurde herausgegriffen, da diese an entscheidenden Prozessen der Pathogenese bedeutender Infektionskrankheiten (wie z.B. HIV und Malaria) beteiligt sind und so ein viel versprechendes Target für die Wirkstoffentwicklung darstellen. Der größte Teil der bis zu diesem Zeitpunkt entwickelten Inhibitoren für die Aspartat-Protease Plasmepsin II stellten Übergangszustands-Analoga, wie Statin- oder Norstatin-Derivate dar. Kürzlich wurden zyklische Amine wie z.B. substituierte Pyrrolidine als mikromolare Inhibitoren der HIV-Protease oder substituierte Piperidine als Inhibitoren der Aspartat-Protease Renin beschrieben. Diese und andere Arbeiten gaben den Anstoß für die Entwicklung der in dieser Arbeit beschriebenen siebengliedrigen Azazyklen. Im Vordergrund der präparativen Arbeiten stand zunächst die Etablierung einer Synthesestrategie, die zuverlässig und vor allem auch in größerem Maßstab die Darstellung der benötigten Vorstufen sowie der Azepin-Grundstrukturen selbst ermöglicht. Darüber hinaus sollte der beschrittene Syntheseweg die voneinander unabhängige Einführung von Seitenketten ausgehend von einer zentralen Zwischenstufe gestatten, um so zu einem späteren Zeitpunkt gezielt Variationen der Grundstruktur durchführen zu können. Durch gezielte Variation der im Zuge der Synthese benötigten Schutzgruppen, der Optimierung von Seitenketten sowie durch Variation der zur Ringschlussmetathese (RCM) eingesetzten Katalysatoren und Reaktionsbedingungen ist es gelungen, eine 6-stufige konvergente Synthese zu entwickeln und zu optimieren, über die sich die zentrale Zwischenstufe der 3,5-disubstituierten Tetrahydro-1H-azepine mit einer sehr guten Gesamtausbeute von 32% darstellen lässt. Edukt in beiden Synthesesequenzen stellt jeweils der kommerziell erhältliche und äußerst kostengünstige Acrylsäuremethylester dar. Zentrale Bedeutung bei der Synthese der zentralen Synthesezwischenstufe der 3,5-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine kam hier der Darstellung eines derivatisierten Allybromids zu, welches nach zahlreichen Versuchen und Optimierungsschritten schließlich in exzellenter Ausbeute von 84% im Großmaßstab dargestellt werden konnte. Die Substitutionsreaktion des besagten, derivatisierten Allylbromids an die entsprechend funktionalisierte Aminkomponente konnte nach Optimierung der Reaktionsbedingungen und Einsatz eines Carbanion-Stabilisators mit guter Produkt-Ausbeute durchgeführt werden. Durch eine Vielzahl von Modellreaktionen in Form einer systematischen Validierung konnte gezeigt werden, dass die den Azepin-Stickstoff flankierende Boc-Schutzgruppe, sowohl im Hinblick auf den Ausgang der Ringschluss-Metathese als auch auf Grund anderer synthese-technischer Vorteile in diesem Fall die am Besten geeignete ist. Neben den 3,5-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepinen ist es ebenfalls gelungen, die strukturisomere Substanzklasse der 3,6-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine darzustellen. Bei der Entwicklung der Syntheseroute zu diesen Isomeren wurde besonderes Augenmerk darauf gelegt, möglichst viele Syntheseschritte sowie Synthesezwischenstufen, deren Darstellung bereits optimiert worden, in diese Sequenz einfließen zu lassen. Zentraler Syntheseschritt zur Darstellung der 3,5- und auch der 3,6-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine war die Generierung des Azepin-Ringsystems unter gleichzeitiger Einführung der C5-C6-Doppelbindung über eine Ringschluss-Metathese. Ausgehend von der Entwicklung der Synthese zweier neuartiger Leitstrukturen war somit der Weg zur Darstellung potentieller Aspartat-Protease Inhibitoren geebnet. Die breite Variationsmöglichkeit des Substitutionsmusters der in dieser Arbeit vorgestellten Grundstrukturen eröffnet generell die Möglichkeit, unterschiedlichste Derivate darzustellen, die auf die jeweilige Aspartat-Protease zugeschnitten sind. Eine erste Serie repräsentativer Vertreter als Inhibitoren der Aspartat-Protease Plasmepsin II, welche eine entscheidende Rolle in der Manifestation der Malaria spielt, wurde entworfen und synthetisiert. Diese Inhibitoren zeigten in einem enzymatischen Assay bezüglich Plasmepsin II IC50-Werte bis in den einstellig mikromolaren Bereich. Außerdem konnte anhand der getesteten Verbindungen gezeigt werden, dass die Inhibition nicht ausschließlich auf die eingeführten Seitenketten zurückzuführen ist, sondern eine maßgebliche Beteiligung des Grundgerüsts der 3,5- bzw. 3,6-disubstituierten-Tetrahydro-1H-azepine an der Bindungsaffinität besteht ist und somit diese Leitstrukturen grundsätzlich dazu geeignet sind, selektive und potente Inhibitoren von Aspartat-Proteasen zu synthetisieren.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2007.0689