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Zur Problematik der kutanen S. aureus Besiedlung in der atopischen Dermatitis – Untersuchungen zu angeborenen und adaptiven Immunmechanismen -
Die atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch entzündliche und durch Juckreiz gekennzeichnete Dermatose, die mit einer erhöhten IgE-Synthese einhergeht. Neben der erblichen Disposition umfassen die Pathomechanismen primär Störungen der Hautbarrierefunktion sowie eine dysregulierte Immunantwort. A...
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| 1. Verfasser: | |
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| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Deutsch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2006
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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| Zusammenfassung: | Die atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch entzündliche und durch Juckreiz gekennzeichnete Dermatose, die mit einer erhöhten IgE-Synthese einhergeht. Neben der erblichen Disposition umfassen die Pathomechanismen primär Störungen der Hautbarrierefunktion sowie eine dysregulierte Immunantwort. Als weiteres Merkmal gilt die kutane Staphylococcus aureus Besiedlung, die das Ekzem erheblich verschlechtert und mehr als 80% der Patienten betrifft. Besonders Superantigen-produzierende S. aureus Stämme tragen durch massive T-Zellaktivierung sowie durch Induktion einer spezifischen Immunantwort zur Exazerbation des Krankheitsbildes bei. Bis heute ist jedoch unklar, inwiefern Störungen des adaptiven Immunsystems die bakterielle Infektion begünstigen. Da dies häufig mit einer IgG-Subklassendefizienz zusammenhängt, wurde das IgG-Subklassenprofil näher untersucht. Anstelle einer Defizienz wurden jedoch erhöhte IgG1 und IgG4 Titer im Serum der mit S. aureus besiedelten Patienten nachgewiesen, die eventuell als Folge der kontinuierlichen bakteriellen Exposition zu deuten waren. Auf die Frage einer gestörten humoralen Immunität gegenüber staphylogenen Superantigenen wurden SEC1 spezifische IgG-Subklassen gemessen, da das untersuchte Patientenkollektiv überwiegend mit SEC1-sezernierenden S. aureus Stämmen besiedelt war. Tatsächlich bestand bei 40% der Patienten eine SEC1 spezifische IgG2 Defizienz bei sonst normaler IgG2 Synthese, die allerdings weder mit dem bakteriellen Besiedlungsstatus noch mit SEC1 spezifischen IgE-Titern korrelierte; jedoch zeigten sie eine besonders schwere Verlaufsform des Ekzems. Ferner sezernierten nur PBMCs der anti-SEC1 IgG2 defizienten Patienten IL-4 und IL-5 nach SEC1-Restimulation, was die Präsenz von SEC1 spezifischen TH2–Zellen implizierte. Da SEC1 vorzugsweise T-Zellen mit BV8S2 Elementen des T-Zellrezeptors aktiviert, zu denen hauptsächlich NKT Zellen als Hauptproduzenten von IL-4 zählen, könnte unter diesen Bedingungen ein spezielles TH2-Mikromilieu entstehen, wodurch selektiv die Synthese SEC1 spezifischer IgG2 Antikörper unterbunden wird. Obwohl trotz Anwesenheit Superantigen-spezifischer IgG Antikörper keine Protektion gegenüber den Toxinen gegeben war, zeigten SEC1 spezifische IgG Antikörper eine verminderte funktionelle Kapazität; dies könnte die SEC1 vermittelte Entzündungsreaktion erklären. Die erhöhte Suszeptibilität zu S. aureus könnte jedoch auch Folge von gestörten angeborenen Abwehrmechanismen sein. Tatsächlich wurden 11.5% der AD Patienten als heterozygote Träger der TLR-2 R753Q Punktmutation identifiziert, die ursprünglich mit einer erhöhten Inzidenz zur S. aureus Infektion assoziiert wurde. Die nähere Charakterisierung dieser Patientengruppe zeigte ein 55%-iges Risiko zur kutanen S. aureus Besiedlung, eine schwere Verlaufsform der AD sowie die höchsten IgE-Titer. Da sich die heterozygote TLR-2 R753Q Mutation als neuer Pathogenitätsfaktor der atopischen Dermatitis herausstellte, wurde deren funktionelle Relevanz durch Transfektion eines 50:50 Gemisch des Wildtyp und des generierten mutierten R753Q TLR-2 Konstrukts in HEK293 Zellen analysiert. Nach Bestätigung einer TLR-2 dosisabhängigen Antwort sezernierten heterozygote R753Q Transfektanten nach Stimulation mit hitzeinaktiviertem S. aureus nur noch zu 60% IL-8. Dass 55% der Mutationsträger zur Staphylokokken-Besiedlung neigten, könnte mit der verminderten IL-8 Sekretion und damit der beeinträchtigten Rekrutierung neutrophiler Granulozyten zusammenhängen. Neben dem Aspekt der fehlgesteuerten Abwehrmechanismen in der atopischen Dermatitis ist weitgehend unklar, über welche Mechanismen staphylogene Komponenten zur Pathogenese beitragen. Aufgrund der massiven Infiltration von CD4+ T-Zellen in die Haut wäre eine direkte, über TLR-2 vermittelte Interaktion zwischen den bakteriellen Komponenten und den T-Zellen denkbar. Tatsächlich konnte eine deutliche TLR-2 Expression auf der Oberfläche von aktivierten CD4+ T-Zellen nicht-atopischer Spender nachgewiesen werden. Die Stimulation mit Lipoteichonsäure führte allerdings zu einer signifikanten Reduktion des Rezeptors; das Zytokinprofil war mit dem der TLR-2 unstimulierten T-Zellen vergleichbar. Dahingegen hatte die MALP-2 Stimulation im Vergleich zu den TLR-2 unstimulierten Ansätzen eine verstärkte und dosisabhängige Antwort der TH1- Zytokine (IL-2, TNF-alpha und IFN-gamma) zur Folge. Demnach können einige staphylogene Komponenten direkt mit T-Zellen über TLR-2 interagieren und durch Induktion proinflammatorischer Zytokine zusätzlich zur Entzündung und zur Chronifizierung des Ekzems beitragen. |
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| Umfang: | 126 Seiten |
| DOI: | 10.17192/z2006.0151 |