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Differentielle Expression von Claudinen entlang des menschlichen Nephrons und in epithelialen Nierenzelltumoren
In vielzelligen Organismen sind TJ ein essentieller Bestandteil der Zellverbände von polaren Epithelien und von Endothelien. Sie dichten die Zellzwischenräume ab und dienen somit der Etablierung verschiedener Kompartimente und der Aufrechterhaltung der Polarität von Zellen. Kürzlich konnte mit d...
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| Main Author: | |
|---|---|
| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2005
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | In vielzelligen Organismen sind TJ ein essentieller Bestandteil der
Zellverbände von polaren Epithelien und von Endothelien. Sie dichten die
Zellzwischenräume ab und dienen somit der Etablierung verschiedener
Kompartimente und der Aufrechterhaltung der Polarität von Zellen.
Kürzlich konnte mit der Familie der Claudine ein wesentlicher Bestandteil
der TJ identifiziert werden. Sie gehören neben Occludin zu den
transmembranären Proteinen in TJ. Es konnte gezeigt werden, dass die
Claudine ein gewebsspezifisches Verteilungsmuster besitzen. Da die
Claudine in verschiedenen Kombinationen exprimiert werden können, und
dieses Expressionsmuster mit unterschiedlichen Eigenschaften in der
Dichtigkeit der TJ zu korrelieren scheint, soll in dieser Arbeit untersucht
werden, ob ein zelltypspezifisches Expressionsmuster der Claudine entlang
des Tubulussystems vorliegt.
Mit Hilfe der Immunhistochemie an Paraffinschnitten und spezifischer
Antikörper gegen Claudin 1, Claudin 2, Claudin 3, Claudin 4, Claudin 8,
Claudin 11, Occludin und ZO-1 werden in dieser Arbeit erstmals für den
Menschen die einzelnen - durch spezifische Marker identifizierten -
Nierentubulusabschnitte charakterisiert. Es kann gezeigt werden, dass jeder
Abschnitt des Nephrons - vom Glomerulum bis zum Sammelrohr - durch
einen gewissen Claudin-Besatz charakterisiert ist. Dieses
Expressionsmuster kann zusammen mit aktuellen zellphysiologischen
Erkenntnissen in einen funktionellen Zusammenhang mit den diversen
Resorptions- und Eliminationsvorgängen in den verschiedenen
Tubulusabschnitten gebracht werden. So wird die Funktion des proximalen
Tubulus vornehmlich durch die Expression von Claudin 2 bestimmt, welche
zur Ausbildung durchlässiger ("leaky") TJ führt. Im Sammelrohr hingegen
wird kein Claudin 2, dafür aber u.a. Claudin 4 exprimiert. Dies ist mit einer
hohen Dichtigkeit der TJ in diesem Nephronsegment korreliert. Des weiteren
kann in dieser Arbeit gezeigt werden, dass sich die Nierengewebe von Maus(publizierte Daten) und Mensch (vorliegende Arbeit) bezüglich der
Expression von Claudinen in den wesentlichen Punkten entsprechen.
Da bislang nur in sehr vereinzelten ultrastrukturellen Untersuchungen TJ
in Nierenzellkarzinomen beschrieben sind, wurde in dieser Arbeit das
Vorkommen von Claudinen in den drei häufigsten Tumorentitäten der Niere,
den klarzelligen (n=11), den papillären (n=10) und den chromophoben(n=7)
Nierenzellkarzinomen analysiert. Zum einen kann mit dem
immunhistochemischen Nachweis von Claudinen sowie von Occludin und
ZO-1 in diesen Karzinomen das Vorliegen von TJ oder ähnlichen Strukturen
als sehr wahrscheinlich angenommen werden. Zum anderen zeigt die
Analyse der Expressionsmuster, dass die Nierenzellkarzinome anhand ihres
Claudin-Besatzes in drei Gruppen unterteilt werden können, die den oben
genannten Gruppen des aktuellen Klassifikationsschemas entsprechen. So
ist der klarzellige Typ durch die nahezu ausschließliche Expression von
Claudin 2 charakterisiert, der papilläre Typ weist Claudin 2, Claudin 3 und
Claudin 4 auf, während im chromophoben Typ ausschließlich Claudin 3 und
Claudin 4 nachzuweisen sind.
Mit diesen Erkenntnissen kann die aktuelle Klassifikation der
Nierenzellkarzinome auch im Hinblick auf die Expression der Claudine
unterstützt werden. Des weiteren können die Claudine 2 und 4 in der
immunhistologischen Diagnostik bei unklaren Fällen herangezogen werden,
insbesondere solange die molekulargenetische Analyse aus Zeit- und
Kostengründen noch nicht geeignet ist.
Außerdem lässt sich mit dem Claudin-Besatz der einzelnen Tumoren
und einem Vergleich mit den Nephronsegmenten des Normalnierengewebes
das gängige, aber nicht unumstrittene Konzept der Histogenese der
Nierenzellkarzinome bestätigen. So scheint sich das klarzellige Karzinom
von Zellen des proximalen Tubulus, das chromophobe Karzinom von Zellen
des Sammelrohres herzuleiten. Lediglich für das papilläre Karzinom ist eine
solche Aussage auch nach der Analyse der Claudine nicht möglich
geworden. Dieser Typ scheint weiterhin eine Zwischenstellung
einzunehmen, da sich im Tumorgewebe Claudine nachweisen lassen, die
sowohl den proximalen Tubulus als auch das Sammelrohr charakterisieren. |
|---|---|
| Physical Description: | 118 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2006.0005 |