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Erzeugung und Charakterisierung zielgerichteter liposomaler Trägersysteme für die Tumortherapie
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, drei neue liposomale Systeme für die zielgerichtete Tumortherapie zu entwickeln. Dafür wurden liposomale Oberflächen mit Zielsteuerungsmotiven, die mittels der Phage-Display-Technologie erzeugt wurden, modifiziert. Für das vaskuläre Targeting wurden als Ligan...
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| 格式: | Dissertation |
| 语言: | 德语 |
| 出版: |
Philipps-Universität Marburg
2005
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| 总结: | Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, drei neue liposomale Systeme für die zielgerichtete Tumortherapie zu entwickeln. Dafür wurden liposomale Oberflächen mit Zielsteuerungsmotiven, die mittels der Phage-Display-Technologie erzeugt wurden, modifiziert. Für das vaskuläre Targeting wurden als Liganden ein gegen Endoglin gerichtetes humanes scFv-Fragment und ein gegen die alpha-v-Integrine gerichtetes RGD-Peptid verwendet. Als Zielsteuerungsmotiv für den auf Tumorzellen lokalisierten EGF-Rezeptor diente ein derivatisiertes humanes EGF-Protein. Während das scFv-Fragment über eine Thioetherbindung an Maleimid-haltige Liposomen und das EGF-Protein über eine Carbonsäureamidbindung an N-hydroxysuccinimid-haltige Liposomen gerichtet gekoppelt werden konnte, wurde das RGD-Peptid als Lipopeptid in die liposomale Membran integriert. Die liposomalen Systeme wurden zuerst physiko-chemisch analysiert. Mittels in vitro-Studien konnte demonstriert werden, daß alle drei zielgerichteten liposomalen Systeme selektiv an die jeweiligen Zielzellen gebunden haben und von diesen aufgenommen wurden. Darüber hinaus wurde durch Kompetitionsexperimente nachgewiesen, daß die Bindung an die Zielzellen bzw. die Aufnahme in diese spezifisch über den jeweiligen Liganden vermittelt wurde. Die mit dem scFv-Fragment modifizierten und mit Doxorubizin beladenen Liposomen zeigten im Vergleich zu den gleichen Liposomen ohne Zielsteuerungsmotiv eine erhöhte in vitro-Zytotoxizität. Die gegen die alpha-v-Integrine gerichteten und mit Doxorubizin beladenen Liposomen konnten auch im Tierversuch das Tumorwachstum - verglichen mit den gleichen nicht-zielgerichteten Liposomen - stärker inhibieren. In einem weiteren Teil dieser Arbeit wurde erfolgreich das Zytostatikum Cytarabin in eine neue liposomale Formulierung verpackt. Mittels dieser Liposomen konnte - verglichen mit freiem Cytarabin - eine signifikant verstärkte Inhibierung des Tumorwachstums im Tierversuch nachgewiesen werden. |
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| DOI: | 10.17192/z2005.0321 |