Funktionsanalyse des Waisenrezeptors Nur77 im braunen Fettgewebe

Akute Kälteexposition führt zur Freisetzung von noradrenaline im braunen Fettgewebe (BAT) und aktiviert die UCP1 vermittelte zitterfreie Wärmebildung. Chronische sympathische Stimulation führt zur Steigerung der mitochondrialen Biogenese, der UCP1 Expression, Hyperblasie des BAT und Rekrutierung von...

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Main Author: Kanzleiter, Timo
Contributors: Klingenspor, Martin (HD Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2005
Subjects:
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Description
Summary:Akute Kälteexposition führt zur Freisetzung von noradrenaline im braunen Fettgewebe (BAT) und aktiviert die UCP1 vermittelte zitterfreie Wärmebildung. Chronische sympathische Stimulation führt zur Steigerung der mitochondrialen Biogenese, der UCP1 Expression, Hyperblasie des BAT und Rekrutierung von braunen Adipozyten in WAT Depots. Trotz unterschiedlicher physiologischer Funktion von BAT und WAT sind nur wenige Gene bekannt, die ausschließlich in einem der beiden Fettgeweben exprimiert werden. Der Waisenrezeptor Nur77 wurde als beta-adrenerg induziertes Gen in braunen Adipozyten und im BAT von kälteexponierten Mäusen identifiziert. In WAT konnte keine Nur77 Expression detektiert werden. In Reportergenstudien konnte eine inhibitorische Wirkung von Nur77 auf die basale und die PPARgamma/RXRalpha vermittelte Transaktivierung des UCP1-Enhancers in heterologen Kotransfektionsexperimenten gezeigt werden. Chromatinimmunopräzipitationen (ChIP) in braunen Adipozyten demonstrierten eine spezifische Interaktion von Nur77 mit dem endogen Enhancer. Dies deutet stark auf eine Funktion für Nur77 als negativer Regulator der UCP1-Expression hin. Interessanterweise wird Nur77 konstitutiv während der frühen Phasen der Adipozytendifferenzierung in braunen aber nicht in weißen Adipozyten exprimiert. Zu diesem Zeitpunkt der Differenzierung kann jedoch die UCP1 Expression nicht induziert werden obwohl essentielle Faktoren wie PPARgamma und RXRalpha bereits vorhanden sind. Trotz dieser Funktion von Nur77 in der Kontrolle der UCP1-Expression konnte in Nur77-KO-Mäusen keine Beeinträchtigung der Thermogenesekapazität festgestellt werden. Es konnte jedoch die Induktion von Nor1 und Nurr1 nach Kälteexposition und sogar eine Superinduktion von Nor1 im braunen Fettgewebe der homozygoten Nur77-KO-Mäuse nachgewiesen werden. Die Schlussfolgerung aus diesen Experimenten ist, dass Nur77 ein kälteinduzierter negativer Regulator von UCP1 ist und phänotypische Konsequenzen in den KO-Mäusen durch funktionelle Redundanz zwischen Nur77 und Nor1 unterdrückt werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2005.0093