Struktur-Wirkungs-Beziehungen thiolfreier Farnesyltransferase-Inhibitoren: 5-Arylacylaminobenzophenone
Das Enzym Farnesyltransferase katalysiert die Übertragung eines Farnesylrests auf die Cysteinseitenketten von Proteinen mit einer spezifischen C-terminalen Aminosäuresequenz. Diese posttranslationale Modifikation ist für die Verankerung dieser Proteine in Membranen verantwortlich. Viele Proteine,...
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2003
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Das Enzym Farnesyltransferase katalysiert die Übertragung eines Farnesylrests
auf die Cysteinseitenketten von Proteinen mit einer spezifischen C-terminalen
Aminosäuresequenz. Diese posttranslationale Modifikation ist für die
Verankerung dieser Proteine in Membranen verantwortlich. Viele Proteine, die
auf diese Weise modifiziert werden, sind an der Signaltransduktion oder der
Regulation der Zellzyklus beteiligt. Daher stellt die Farnesyltransferase schon
seit längerem ein interessantes Target zur Entwicklung neuer Anti-Tumor-Therapeutika
dar. Inzwischen wurde Farnesyltransferase-Aktivität auch in
verschiedenen Protozoenarten nachgewiesen. Daher sind Farnesyltransferase-Inhibitoren
auch als potentielle Anti-Malaria-Wirkstoffe von Interesse.
Ausgangspunkt dieser Arbeit sind Phenylacylaminoderivate, die als thiolfreie
Farnesyltransferase-Inhibitoren in unserem Arbeitskreis entwickelt worden sind.
Diese zeigen mit IC50-Werten im niederen mikromolaren Bereich nur moderate
Wirksamkeit. Mit Hilfe der gefundenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen und
computer-gestützten Analysemethoden wurden verschiedene Arylacrylsäure- und
Biarylacrylsäurederivate entwickelt. Die Wirksamkeit gegenüber dem isolierten
Enzym konnte hierdurch bis auf einstellige nanomolare Werte verbessert werden.
Bezüglich der antiplasmoidalen Wirksamkeit stehen uns inzwischen über ein halbes
Dutzend Verbindungen mit IC50-Werten im zweistelligen nanomolaren Bereich
gegenüber einem multiresistenten P. falciparum-Stamm zur Verfügung. |
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| DOI: | 10.17192/z2003.0482 |