Eye tracking paradigm to identify disease-specific behavioral biomarkers in neurodegeneration

Die isolierte Rapid-Eye-Movement-(REM)-Schlafverhaltensstörung (iRBD) wurde als das spezifischste und häufigste Prodromalstadium von α-Synucleinopathien (αSYN) wie der Parkinson-Krankheit (PK), der Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) und der sporadischen Erkrankung Multisystematrophie (MSA) identifiziert. Innerhalb von 10 bis 20 Jahren entwickeln Patienten mit dieser Traumschlafstörung in bis zu 85 % der Fälle eine neurodegenerative Erkrankung vom Typ der αSYN (sogenannte Phänokonversion). Daher stellen Patienten mit iRBD eine ideale Gruppe für die Untersuchung einer krankheitsmodifizierenden Therapie dar, die diese Phänokonversion verzögern oder sogar verhindern soll. Die Zeitspanne von der Diagnose bis zur Phänokonversion ist jedoch sehr lang und kann Jahre bis Jahrzehnte dauern. Zur Identifizierung von iRBD-Patienten, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer Phänokonversion höher ist, werden daher hochempfindliche und spezifische Biomarker für das Prodromalstadium und die Messung der prodromalen Krankheitsprogression benötigt. Ziel dieser Studie war es, einen Beitrag zur Identifizierung von Biomarkern bei manifesten und prodromalen αSYN-Patienten zu leisten, damit diese künftig als Teilnehmer an neuroprotektiven Studien ausgewählt werden können. Darüber hinaus war der Vergleich von Patienten mit αSYN und Tauopathien das zweite Ziel dieser Dissertation, um die zugrundeliegenden Unterschiede zwischen den beiden Erkrankungen zu identifizieren. Bisher beziehen sich die meisten Biomarker und Progressionsmarker für manifeste αSYN auf die motorischen und kognitiven Störungen und die Bildgebung des zentralen Nervensystems, aber weniger auf sensorische und autonome Funktionsstörungen. Für iRBD hat eine kürzlich erschienene Übersichtsarbeit den Stand der Forschung zusammengefasst und bestätigt, dass sich die meisten Arbeiten im Bereich der Biomarker auf motorische und kognitive Funktionen und die Bildgebung beziehen. Bis 2022 wurden vor allem Arbeiten zu Störungen der Okulo- und Pupillomotorik bei der Tauopathie, progressive supranukleäre Blickparese (PSP), veröffentlicht. Nur wenige haben sich mit Auffälligkeiten der Okulo- und Pupillomotorik bei manifesten und prodromalen αSYN beschäftigt. Die Methoden zur Untersuchung von Augenbewegungen und Pupillenreaktionen sind hoch entwickelt. Sie bieten eine hohe zeitliche und räumliche Auflösung und Präzision für die Messung sensorischer, autonomer, motorischer und kognitiver Funktionen. Daher untersuchten wir systematisch das Sakkaden-, Pupillen- und Blinzelverhalten bei den manifesten αSYN, PK und MSA, sowie deren Prodromalstadium, der iRBD, im Vergleich zu gesunden, altersgleichen Kontrollen. Als "Krankheitskontrolle" und zum Vergleich untersuchten wir auch Patienten, die an der Tauopathie PSP leiden. Typisch für die PSP sind Störungen der Okulomotorik, insbesondere das charakteristische Symptom der relativen vertikalen Blickparese. Die PSP gehört - wie die MSA – zu den atypischen Parkinsonsyndromen und ist durch multiple Hirngewebsverluste, zum Beispiel im frontalen Kortex, gekennzeichnet. Da die differentialdiagnostische Abgrenzung von PK, MSA und PSP in der Frühphase schwierig ist, wurden für diese Studie auch PSP-Patienten rekrutiert. Als Methoden verwendeten wir eine strukturierte Sakkadenaufgabe, die Interleaved Pro/Anti Saccade Task (IPAST) genannt wird, und eine „FreeViewing“-Aufgabe (FV), um die okulomotorische und pupillomotorische Funktion sowie das Blinzelverhalten bei αSYN und PSP zu untersuchen. Die IPAST ist eine strukturierte Sakkadenaufgabe, die eine starke kognitive Kontrolle, Wachsamkeit und Aufmerksamkeit erfordert. Frühere Studien zu manifesten αSYN haben gezeigt, dass PK-Patienten systemische Störungen der Okulomotorik, der pupillometrischen Parameter und des Blinzelverhaltens im IPAST aufweisen. Um unsere Methode zu vereinfachen und unsere Möglichkeiten zur Erfassung eines breiten Spektrums von Augenbewegungsparametern zu erweitern, haben wir zusätzlich eine weitere Aufgabe eingesetzt: das unstrukturierte freie Betrachten von Videoclips (free viewing (FV)). Die Forschungsfrage lautete daher, ob sich okulomotorische und pupillomotorische Störungen und das Blinzelverhalten während der IPAST und des FV bei iRBD-Patienten von gesunden Kontrollen, PK-, MSA- und PSP-Patienten unterscheiden. In dieser Studie wurde zum ersten Mal die FV zur Untersuchung von Augenbewegungen und Pupillenreaktionen bei Patienten mit prodromaler und manifester αSYN eingesetzt. Es war auch die erste Studie, die prodromale und manifeste αSYN (PK, MSA) mit der PSP in FV vergleicht. Diese Dissertation wurde im Kontext der sich entwickelnden krankheitsmodifizierenden Therapiestudien für manifeste αSYN durchgeführt, die derzeit bei Patienten mit PK durchgeführt werden. Die nächste Herausforderung wird darin bestehen, diese Therapien bei Menschen mit iRBD zu testen, um die vollständige Manifestation der αSYN zu verlangsamen oder sogar zu verhindern. Es wird von entscheidender Bedeutung sein, Biomarker für die Prodromalphase zu haben, die Risikopatienten mit einem hohen Risiko der kurzfristigen Phänokonversion identifizieren und das Fortschreiten der Krankheit mit seriellen Messungen erfassen. Die Entwicklung von krankheitsmodifizierenden Therapien für neurodegenerative Erkrankungen wird immer wichtiger, da die Bevölkerung altert und die Belastung für Familien und Gesellschaft zunimmt. Zusammenfassend haben wir potenzielle Biomarker für das Prodromalstadium der αSYN, der iRBD, und zur Messung von Unterschieden zwischen αSYN und der Tauopathie PSP identifiziert. Unsere Ergebnisse deuten daraufhin, dass die IPAST- und insbesondere die FV-Aufgabe ein Instrument zur Identifizierung von αSYN im Prodromalstadium und zur Unterscheidung zwischen früher, manifester αSYN und früher PSP sein könnte. Das zukünftige Ziel sind intra-individuelle Verlaufsstudien bei iRBD-Patienten, um festzustellen, ob die bisher beobachteten subtilen Veränderungen der okulo- und pupillomotorischen Messungen im Laufe der Zeit zunehmen und die Vorhersage der Phänokonversion von iRBD in manifeste αSYN ermöglichen.