Role of BCAM in ovarian cancer metastasis

Das Ovarialkarzinom ist eine der tödlichsten gynäkologischen Krebserkrankungen aufgrund seiner frühen peritonealen Ausbreitung mit dem Omentum als primärem Ort der Metastasierung. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt. Das Basal Cell Adhesions Molecule (BCAM) ist ein Laminin α5 (LAMA5)-bindendes Protein. BCAM wird im OC in mehreren Formen exprimiert, darunter das Volllängenprotein (BCAM1), eine Spleißvariante, der die zytoplasmatische Domäne fehlt (BCAM2) und lösliches BCAM (sBCAM). Obwohl BCAM mit einem schlechten Überleben des OC assoziiert ist, war sein Beitrag zur Peritonealmetastasierung zu Beginn der vorliegenden Arbeit ungeklärt. In dieser Studie wurde ADAM10 als eine wichtige von OC-Zellen produzierte BCAMSheddase identifiziert und die proteolytischen Spaltstellen bestimmt. Alle BCAMFormen beeinträchtigten die Interaktion von LAMA5 mit Integrin β1. Dies führte zur Hemmung der Adhäsion und Migration von Tumorzellen auf einer LAMA5-haltigen Matrix, was die Funktionalität sowohl der membrangebundenen als auch der löslichen BCAM-Formen aufzeigt. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Wirkung von BCAM auf adhärente Tumorzellen die peritoneale Disseminierung von OC-Zellen signifikant beeinflusst, was nahelegt wird durch: (i) die bekannte essentielle Funktion von Kollagen I (COL1) und nicht von Lamininen bei der Adhäsion von OC-Zellen an peritoneale Organe; (ii) unsere Beobachtung einer nicht nachweisbaren Wirkung vonBCAM auf die COL1-abhängige OC-Zelladhäsion; und (iii) die etablierte zentrale Rolle von Tumorzell-Sphäroiden (im Gegensatz zu Einzelzellen) bei der metastatischen Dissemination. Wir entdeckten jedoch, dass alle Formen von BCAM die Kompaktheit von LAMA5- reichen Tumorzell-Sphäroiden negativ regulieren und dadurch ihre Dispersion in einer dreidimensionalen Kollagenmatrix fördern. Dies erleichterte wiederum die Disruption eines Mesothelzell-Monolayers und förderte die trans-mesotheliale Invasion von Tumorzellen in das Omentum. Darüber hinaus beobachteten wir einen signifikanten Zusammenhang zwischen BCAM-Expression und einem schlechten klinischen Ergebnis, was die potenzielle translationale Relevanz dieser Ergebnisse unterstreicht.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegende Arbeit neue mechanistische Erkenntnisse über die Rolle von BCAM bei der Progression des OCs liefert und sein Potenzial als therapeutisches Ziel für Peritonealmetastasen hervorhebt.