The intercellular signaling network in the tumor microenvironment of ovarian high-grade serous carcinoma

Das hochgradige Ovarialkarzinom (HGSC) ist eine der tödlichsten bösartigen Erkrankungen bei Frauen. Die transkoelomische Ausbreitung von Tumorzellen über malignen Aszites, insbesondere in das Omentum, ist der Hauptweg der Metastasierung von HGSC. HGSC zeichnet sich durch eine einzigartige Tumormikroumgebung aus, die aus zwei verschiedenen anatomischen Kompartimenten besteht, nämlich Aszites und soliden Tumorläsionen, die beide aus Tumor- und Wirtszellen bestehen. Obwohl es mehrere veröffentlichte Studien über Signalnetzwerke zwischen Asziteszellen gibt, sind die Wege der Wirts-Tumor-Interaktionen in omentalen Metastasen sowie zwischen den verschiedenen Kompartimenten der Tumormikroumgebung noch weitgehend unerforscht. Daher bestand das Hauptziel dieser Arbeit darin, ein umfassendes Netzwerk von Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Lipidvermittlern und extrazellulären Matrixkomponenten, die von Tumor- und Wirtszellen sezerniert werden, sowie die entsprechenden Rezeptoren in der HGSC-Tumormikroumgebung zu ermitteln. Eine transkriptomische Analyse im Rahmen dieser Studie deckte eine unerwartete Hauptfunktion des tumorassoziierten Stromas und der Immunzellen innerhalb dieses Netzwerks auf, die als Hauptquelle der meisten Zytokine, Wachstumsfaktoren und extrazellulären Matrixproteine vorhergesagt wurde. Während 176 Zytokine und Wachstumsfaktoren selektiv von stroma- und tumorassoziierten Immunzellen exprimiert wurden, waren nur 13 selektiv für Tumorzellen. Viele dieser Mediatoren sind signifikant mit einem schlechten klinischen Ergebnis assoziiert und stehen in Zusammenhang mit der Metastasierung. Wir fanden auch zelltypenselektive Signalwege in der Mikroumgebung des HGSC-Tumors, von denen einige in funktionellen Studien weiter analysiert wurden. Funktionelle Studien zeigten, dass CAF die Migration von Tumorzellen und die Adhäsion an eine mesotheliale Monolage durch die hochgradig zelltypenselektive Sekretion des Liganden WNT4 stimulieren. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass sowohl TNC als auch TGFBI, die von Aszites-abgeleiteten TAM (ascTAM) sezerniert werden, eine potenziell entscheidende Rolle bei der HGSC-Progression spielen, indem sie die Migration von Tumorzellen fördern. Neben den Zytokinen und Wachstumsfaktoren untersuchten wir auch die Rolle der tumorassoziierten Wirtszellen bei der lipidvermittelten Signalübertragung. Wir wiesen eine zelltypselektive Produktion von Prostacyclin (PGI2) durch omentale CAF und Mesothelzellen nach. Aufgrund der hohen Expression und der ligandeninduzierten Aktivierung des entsprechenden PGI2-Rezeptors wurden die TAM als potenzielle Zielzellpopulation identifiziert. Unter Verwendung eines PGI2-Analogons beobachteten wir eine Verschiebung des Differenzierungszustands und des Transkriptionsprofils von ascTAM hin zu einem gemischtpolaren Phänotyp mit immunsuppressiven Eigenschaften. Darüber hinaus verringerte PGI2-Analoga die phagozytische Fähigkeit von TAM-ähnlichen Makrophagen, die aus Monozyten stammen, die in Gegenwart von Aszites differenziert wurden. Darüber hinaus wurde eine potenzielle Rolle des PGI2-regulierten Sekretoms beim Metastasenwachstum durch Experimente aufgedeckt, die eine Zunahme der Tumorzellmigration und der Adhäsion an Mesothelzellen durch konditioniertes Medium aus PGI2-behandelten TAM zeigten. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Immun- und Stromazellen des Omentals eine wesentliche Rolle bei biologischen Prozessen spielen, die mit dem Fortschreiten von HGSC verbunden sind. Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)