Novel drug-loaded paper tablets for improved oral drug delivery

Die orale Applikation ist der bevorzugteste Weg der Arzneimittelverabreichung. Tabletten sind die bekannteste orale Dosierungsform, da sie eine größere Dosierungspräzision, höhere Stabilität, Einfachheit und niedrige Herstellungskosten und Eignung für die Produktion in großem Maßstab bieten können. Direktkomprimierte Tabletten, die am häufigsten verwendeten Tabletten, bestehen aus einer Mischung von einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen mit geeigneten Hilfsstoffen. Die Hilfsstoffe in Tabletten, insbesondere Freisetzungsbeschleuniger, spielen eine entscheidende Rolle bei der Sicherstellung einer effizienten oralen Arzneimittelabgabe (d. h. hohe orale Bioverfügbarkeit). Diese Hilfsstoffe werden normalerweise als Teil einer Freisetzungsstrategie verwendet, um die Löslichkeit des Wirkstoffes und damit einhergehend die orale Bioverfügbarkeit zu verbessern. Allerdings sind Hilfsstoffe in Tabletten mit Instabilitätsproblemen verbunden, daher ist eine umfassende Untersuchung der Hilfsstoffe unerlässlich, um stabile, effiziente und sichere Tabletten zu entwickeln. Die smartFilm Technologie ist eine innovative Strategie, die die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes verbessert, indem der Wirkstoff in einem amorphen Zustand in eine Papiermatrix auf Zellulosebasis eingebettet wird. Trotz ihrer nachgewiesenen Wirksamkeit blieb die smartFilm Technologie von der pharmazeutischen Industrie aufgrund von Umsetzungsschwierigkeiten bislang unerkannt. In dieser Dissertation wurden smartFilm Tabletten als potenzieller, industriell umsetzbarer Ansatz für eine verbesserte Löslichkeit und Bioaktivität von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen untersucht. Der erste Teil der Dissertation untersuchte die Möglichkeit unbeladene smartFilms (d. h. Papier) in eine fließfähige physikalische Form zu überführen als auch den Einfluss von Saccharose als Bindemittel (d. h. Menge und Form) auf das Verhalten des Materials unter Druck sowie auf die Eigenschaften der erhaltenen Tabletten. Papier auf Zellulosebasis wurde über die Feuchtgranulierung erfolgreich in Granulate umgewandelt. Die Ergebnisse belegten auch, dass die Verwendung von Saccharose als trockenes Pulver während der Granulierung am Besten geeignet war, um Papiergranulate zu erhalten, die zu Tabletten mit guten pharmazeutischen Eigenschaften (d. h. in Übereinstimmung mit dem Europäischen Arzneibuch) gepresst werden können. Die Untersuchung des mechanischen Verhaltens von Papiergranulaten unter Kompaktion zeigte, dass das Kompaktionsverhalten dieser Granulate mit dem Verhalten klassischer Bindemittel und Verdichtungsverstärker vergleichbar war. Diese Befunde indizieren, dass die erhaltenen Papiergranulate eine gute Fließfähigkeit und ein geeignetes Kompaktionsverhalten aufweisen und empfehlen Papiergranulate als geeignete Zwischenprodukte für die großtechnische Herstellung von Tabletten aus Papier. Der zweite und dritte Teil der Dissertation analysierte den Einfluss von smartFilm Tabletten auf die orale Verabreichung und Bioaktivität von zwei schwer wasserlöslichen Wirkstoffen (d. h. Curcumin und Norfloxacin) unter Verwendung eines ex vivo Schweinedarmmodells. Mit Curcumin- beladene smartFilms und mit Norfloxacin-beladene smartFilms wurden erfolgreich in smartFilm Granulate bzw. smartFilm Tabletten überführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die mit Curcumin- beladenen smartFilm Granulate und -smartFilm Tabletten den amorphen Zustand des eingearbeiteten Wirkstoffes bewahrten. Die erhaltenen Tabletten erfüllten auch die Kriterien gemäß des Europäischen Arzneibuches hinsichtlich Bruchfestigkeit, Friabilität, Gleichförmigkeit der Masse, Gleichförmigkeit des Gehalts und Zerfallszeit. Die Einarbeitung von Curcumin oder Norfloxacin in smartFilm Tabletten führte zu einer Erhöhung der Auflösungsgeschwindligkeit. Die ex vivo Darmpermeabilität von Curcumin aus den smartFilm Tabletten wurde ebenfalls untersucht und mit einer physikalischen Mischung aus Curcumin und Papier bzw. mit einem klassischen und einem innovativen kommerziellen Produkt verglichen. Das innovative Produkt enthält Curcumin in mizellarer Form und hat zuvor eine außergewöhnliche orale Bioverfügbarkeit gezeigt. Die Ergebnisse zeigten eine verbesserte Darmpermeabilität von Curcumin aus den smartFilm Tabletten im Vergleich zu den Tabletten mit physikalischer Mischung und dem klassischen vermarkteten Produkt, das Curcumin als Rohpulver enthält. Zwischen der smartFilm-Tablette und dem innovativen kommerziellen Produkt wurde kein Unterschied in der Gesamtmenge an eingedrungenem Curcumin festgestellt. Dennoch wurde ein Trend zu einer tieferen Darmpermeation des Curcumins aus den smartFilm Tabletten beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass smartFilm-Tabletten bei der Verbesserung der oralen Bioverfügbarkeit von Curcumin ebenso effizient sein können wie innovative und klassische Curcumin-Formulierungsansätze. Die ex vivo Bioaktivität von Norfloxacin aus den smartFilm Tabletten wurde ebenfalls untersucht und zeigte einen ähnlichen Trend. Die Ergebnisse dieser Dissertation belegen, dass smartFilm Tabletten ein kostengünstiger, universeller, industriell durchführbarer Formulierungsansatz für eine verbesserte Löslichkeit und verbesserte Bioaktivität von schwer wasserlöslichen Wirkstoffen, d. h. Wirkstoffe der BCS-Klassen II und IV, sind.