Tailor-made nanocrystals for the treatment of oxidative stress-related diseases

In der vorliegenden Arbeit wurden Nanokristalle (NC) von drei schwer wasserlöslichen Antioxidantien, BI-6C9, Hesperetin und Rutin, hergestellt, charakterisiert und in geeigneten Zellkultur-modellen getestet. Darüber hinaus wurde die Herstellung so optimiert, dass für die Behandlung von aus oxidativem Stress bedingten Erkrankungen maßgeschneiderte NC gewonnen wurden. Diese sollten so formuliert werden, dass die Löslichkeit und die damit verbundene Bioverfügbarkeit der verwendeten Antioxidantien erhöht und sie gleichzeitig den Anforderungen verschiedener Applikationswege gerecht wurden in Hinblick auf Partikelgröße, physikalische Stabilität und Endformulierung. Die synthetisierte Verbindung, BI-6C9, sollte ressourcensparend in eine Formulierung überführt werden, die sich zur i.v.-Anwendung eignet. Dies wurde erfolgreich mittels Perlenmahlens (BM) in einem kleinen Maßstab von 2 mL zu NC realisiert. Mit Hilfe eines mikroskopischen Vor-screenings mit vier Stabilisatoren (SDS, Tween 80, PLC, Span 20) konnte zeit- und ressourcen-sparend SDS als geeignetster Stabilisator ermittelt werden. So wurde bereits nach einer Mahldauer von 24 h BI-6C9 erfolgreich zu NC mit einer mittleren Partikelgröße von etwa 600 nm überführt. Für die intrakortikale oder intrazerebrale Anwendung ist jedoch nur Tween 80 als Stabilisator zugelassen. Durch Optimierung der Mahldauer auf 90 h konnte eine Tween 80-stabilisierte Nanosuspension produziert werden, die hinsichtlich der Partikelgröße und der Stabilität über einem Zeitraum von sieben Tagen der SDS-Formulierung vergleichbar war. Auch zeigten beide Nanosuspensionen in einem Zellkultur-model für durch oxidativen Stress ausgelösten neuronalen Zelltod die gleiche protektive Dosis-Wirkungs-Kurve wie eine BI-6C9-Lösung in DMSO. Das heißt, dass die beiden NC Formulierungen ihre maximale pharmakologische Wirksamkeit erreicht haben, denn besser wirksam als ihre Lösung kann eine Formulierung nicht werden. Hinzu kommt der Vorteil, dass sowohl für die Zellkulturstudien und vor allem bei einer möglichen in-vivo Anwendung keinerlei schädliche Lösungsmittel zum Einsatz kommen. Mittels optimierter Herstellung und Stabilisierung durch Tween 80 oder SDS wurde eine maßgeschneiderte i.v. bzw. oral applizierbare NC-Formulierung zur Behandlung von neuronalem oxidativem Stress erfolgreich entwickelt.