New principles in collective cell migration during Drosophila organ development

Zellmigration treibt zahlreiche entwicklungsbiologische Prozesse, sowie Wundheilung und Immunreaktionen an und ist ein Merkmal vieler Krebszellen. Besonders in metastasierenden Tumoren, aber auch in der Entwicklung spielt die kollektive Zellmigration eine grundlegende Rolle. Viel Wissen über die exakte Mechanik kollektiver Motilität stammt von wenigen Modellsystemen in denen Migrations-prozesse analysiert und genetisch, mechanisch sowie pharmakologisch beeinflusst werden können. In der vorliegenden Arbeit soll ein neues ex vivo System zu Erforschung kollektiver Migration etabliert werden. Der Testis von Drosophila ist von einer Muskelschicht umgeben, die Ähnlichkeit mit glatten Muskeln aufweist. Die Vorläufer dieser Zellen, mehrkernige Myotuben, müssen während der puppalen Entwicklung auf den Testis gelangen und zu seinem distalen Ende migrieren. Es wurden Kulturbedingungen ermittelt, in denen dieser Prozess ex vivo rekapituliert werden kann. Dabei konnten die mechanischen Grundlagen der Myotuben-Migration ergründet werden. Testis Myotuben scheinen einen Lamellipodium-unabhängigen Migrationsmodus zu nutzen, der gänzlich auf der Dynamik von Filopodien-artigen Zellfortsätzen beruht. In vorherigen Arbeiten wurde eine chemoattraktive Wirkung, vermittelt über den fibroblast growth factor receptor (FGFR) Heartless (Htl), neben einer wahrscheinlichen Rolle in der Regulation der Myoblasten-Anzahl auf der Genitalscheibe und einer möglichen Rolle bei der Testis-Genitalscheiben-Verbindung, diskutiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sprechen gegen eine chemoattraktive Funktion, aber für eine generelle Rolle von Htl bei der Initiation der Zellmigration. Mathematische und statistische Analysen der Migrationsbewegungen bei genetischen, mechanischen sowie pharmakologischen Störungen und Beeinflussungen, sprechen für einen selbst-regulierenden Prozess. Dieser hat Ähnlichkeiten zu contact inhibition of locomotion (CIL), da Zell-Zell-Kontakte die entscheidenden Informationen zur Richtungsfindung einzelner Zellen geben. Zellen scheinen kontaktabhängig die Matrix-Adhäsion von Filopodien herunterzuregeln. Dieser Prozess scheint von den Rho-GTPase Rac2 und Cdc42 gesteuert zu sein. Als Folge des kontaktabhängigen Adhäsionsverlusts folgt eine Netto-Bewegung in den zellfreien Raum. Gleichzeitig scheint N-Cadherin dafür zu sorgen, dass Zellen ihre Zell-Zelladhäsion zueinander aufrechterhalten, sich also nicht wie bei CIL abstoßen. Schließlich scheinen suprazelluläre RhoA sowie Rock abhängige Actomyosin-Kabel die Kohäsion der Zellcluster zu unterstützen, indem sie Lücken zwischen den Zellen mit konkav gekrümmter Kante schließen. Diese Mechanismen resultieren allem Anschein nach in einem Prozess, indem sämtlicher zur Verfügung stehender Raum gleichmäßig von Myotuben bedeckt wird. Myotuben-Motilität erscheint dabei abhängig von proteolytischer Degradation der Matrix zu sein. Aus diesem Grund könnte das neu etablierte ex vivo System es in Zukunft ermöglichen, kollektive Dynamiken invasiver Migration zu erforschen.