TEAD1 is regulator of cardiomyocyte proliferation and differentiation

Die embryonale Herzentwicklung ist ein sehr präzise regulierter Vorgang, der hauptsächlich mittels Zellproliferation und Differenzierung der Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten) stattfindet. Nach der Geburt verlieren Kardiomyozyten sukzessive ihre Proliferationsfähigkeit, so dass das Herzwachstum überwiegend durch die physiologische Größenzunahme sowie eine Reifung der Kardiomyozyten erfolgt. Diese Prozesse werden durch eine große Zahl an Transkriptionsfaktoren gesteuert, deren Störung zu Defekten und einem Versagen des Herzens führen kann. TEAD1 ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von vielen muskelspezifischen Genen reguliert und dennoch bleibt vieles über seine Rolle in Kardiomyozyten unbekannt. Um die biologische Funktion von TEAD1 im Herzen zu untersuchen, wurde die vorliegende Studie an die Analyse unterschiedlicher Kardiomyozyten-spezifischer konditioneller Tead1 Knockout- und Überexpression-Mauslinien sowie an die Identifizierung von Kardiomyozyten-spezifischen TEAD1-regulierten Genen gerichtet. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass TEAD1 für die Proliferation, Differenzierung und Reifung der embryonalen sowie postnatalen Kardiomyozyten erforderlich ist. Der spezifische Verlust von Tead1 in embryonalen Kardiomyozyten führt zu einer frühen embryonalen Sterblichkeit, die durch eine erniedrigte Kardiomyozyten-Proliferation sowie eine erhöhte Apoptose gekennzeichnet ist. Außerdem weisen Kardiomyozyten eine Verzögerung in der Entwicklung von Myofibrillen- sowie Glanzstreifen auf. Die spezifische Inaktivierung von Tead1 in postnatalen Stadien führt zu einer frühen Sterblichkeit, die durch die Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie darauffolgendem Herzversagen gekennzeichnet ist und bis spätestens 30 Tage nach der Geburt eintritt. Darüber hinaus geht der Verlust von Tead1 in postnatalen Kardiomyozyten mit einer verminderten Kardiomyozyten-Plastizität einher, die zu einer frühzeitigen Reifung führt. Die Untersuchung des Transkriptions-Profils von isolierten Tead1 Knockout-Kardiomyozyten kombiniert mit einem genomweiten TEAD1-Bindungsmuster in isolierten Wildtyp-Kardiomyozyten zeigt, dass TEAD1 für die Regulation der Gene verantwortlich ist, die in Wachstum, Differenzierung, Reifung, Kontraktion, Organisation des Zytoskellets, Umbau von Sarkomeren, sowie Energiehomöostase der Kardiomyozyten involviert sind. Alle diese Untersuchungsergebnisse deuten auf eine wichtige biologische Funktion von TEAD1 in Entwicklung und Reifung, sogenannte Plastizität, von embryonalen sowie postnatalen Kardiomyozyten hin, die einen regelrechten, physiologischen Herzumbau erlauben.