MRTF/SRF-dependent transcriptional regulation for bleb-associated cell invasion and entosis

Nicht-apoptotische Plasmamembranausstülpungen können während der Zellmotilität und der Dissemination von Tumoren im Rahmen vieler Erkrankungen auftreten. Dabei ist die Dynamik einer Plasmamembranausstülpung durch Umgestaltung des kortikalen Aktinzytoskelett sowie der assoziierten Proteine reguliert. Unsere vorhergehenden Arbeiten stellten über das Formin mDia1-vermittelte Plasmamembranausstülpungen als treibende Kraft der entotischen, homotyptischen Zell-in-Zell-Invasion heraus, wobei eine geringe Adhäsion diese ROCK- und aktomyosin-abhängige Form der Zell-in-Zell-Invasion förderte. Die physiologischen Konsequenzen der entotischen Zell-in-Zell-Invasion sind nicht hinreichend geklärt, da neben tumor-fördernden auch inhibierende Effekte publiziert wurden. Obwohl die generellen, molekularen Grundlagen und aktin-bindenden Proteine für Plasmamembranausstülpungen weitestgehend bekannt sind, ist eine potentielle Regulation der Genexpression bei lang-andauernden Plasmamembranausstülpungen, welche bei Krebszell- oder entotischer Zell-in-Zell-Invasion beobachtet wurden, nicht aufgeklärt. Aufgrund der direkten Interaktion zwischen dem Ko-Aktivator des Serum Response Factors (SRF), nämlich Myocardin-Related Transcription Factor (MRTF-A) und Aktindynamik haben wir die Bedeutung der MRTF/SRF-gesteuerten Genregulation für Plasmamembranausstülpungen und die assoziierte, entotische Zell-in-Zell-Invasion untersucht. Wir zeigen in dieser Arbeit, dass die kortikale Kontraktilität während der Plasmamembranausstülpungen eng mit der dynamischen, zytoplasmatisch-nukleären Translokation von MRTF korreliert. Unsere Ergebnisse veranschaulichen weiterhin, dass nicht nur die Dynamik von Plasmamembranausstülpungen, sondern auch die entotische Zell-in-Zell-Invasion von MRTF/SRF abhängig ist. Wir fanden interessanterweise eine Notwendigkeit der MRTF/SRF-abhängigen Steigerung der Genexpression des mit Metastasen-assoziierten ERM-Proteins Ezrin für nicht-apoptotische Plasmamembranausstülpungen und entotische Zell-in-Zell-Invasion. Daher erschließt sich aus unseren Ergebnissen ein neuartiger Mechanismus, bei dem der aktin-abhängige Transkriptionsfaktor MRTF die Genexpression von Ezrin kontrolliert, um invasive, mit Plasmamembranausstülpungen-assoziierte Zellmotilität zu steuern. Dies hat Auswirkungen auf das allgemeine Verständnis der invasiven Zellmotilität und liefert unter Umständen neue Konzepte für die Therapie von Metastasen.