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Untersuchung der antiviralen Wirkung des Naturstoffs Silvestrol – Etablierung der Helikase eIF4A als neue antivirale Zielstruktur
Krebserkrankungen und virale Infektionen sind zwei der bedeutendsten Herausforderungen in der modernen Medizin. Jede für sich fordert täglich eine Vielzahl von Opfern und verlangt daher eine intensive Forschung nach neuen therapeutischen Ansätzen. Auf der Suche nach einer neuen Verwendung für ein be...
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| Contributors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | German |
| Published: |
Philipps-Universität Marburg
2019
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| Subjects: | |
| Online Access: | PDF Full Text |
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| Summary: | Krebserkrankungen und virale Infektionen sind zwei der bedeutendsten Herausforderungen in der modernen Medizin. Jede für sich fordert täglich eine Vielzahl von Opfern und verlangt daher eine intensive Forschung nach neuen therapeutischen Ansätzen. Auf der Suche nach einer neuen Verwendung für ein bekanntes Arzneimittel, finden wir nicht nur einen neuen antiviralen Wirkstoff, sondern viel wichtiger: Eine neue Zielstruktur für eine neue Klasse zukünftiger Virusstatika.
Zu Beginn der Arbeit soll die Wirkung von Statinen, einer etablierten Wirkstoffgruppe zur Senkung des Plasmaspiegels von Cholesterin, auf das Proto-Onkogen Pim-1 untersucht werden. Die Behandlung der Krebszellen mit Simvastatin zeigt den erwarteten apoptotischen Effekt. Es wird ein Wirkmechanismus vorgestellt, der mit Hilfe von qRT-PCR Daten in der Zelllinie HepG2 bestätigt werden kann. Die beobachtete Wirksamkeit ist aber stark abhängig von der verwende-ten Zelllinie. Im Laufe der Literaturrecherchen nach anderen Wirkstoffen, werden wir auf Silvestrol aufmerk¬sam, einen Inhibitor von Pim-1.
Schnell wird klar, dass der Angriffspunkt, die humane Helikase eIF4A, nicht nur im onkogenen Kontext eine Rolle spielt, sondern auch bei der Infektion mit Viren von Bedeutung ist. eIF4A ist für die cap-abhängige Translation stark strukturierter 5‘-UTRs wichtig. Diesem Ansatz folgend, werden in dieser Arbeit neben umfangreichen toxikologischen Untersuchungen, auch Ergebnisse vorgestellt, die eine Wirksamkeit gegen das HI-Virus und das Ebola Virus, sowie eine antivirale Breitbandwirkung unterstreichen. Die Untersuchungen der Zellviabilität, der Zytotoxizität und der Apoptoseinduktion, sowohl in Krebszelllinien wie auch in humanen Primärzellen, zeigen ein gutes toxikologisches Profil. Mit Hilfe eines speziell angepassten Dual-Luciferase-Assays (DLA) kann neben ersten Untersuchungen des Wirkmechanismus, auch eine antivirale Breitbandwirkung gezeigt werden. Im Rahmen zahlreicher Kooperationen wurden diese in Zellkulturexperimenten überprüft und die Übertragbarkeit auf tatsächlich infizierte Zellen belegt. Um den vollen Nutzen dieser Entdeckung ausschöpfen zu können wird ein „erweiterter DLA“ vorgestellt, der es ermöglicht, einfach und schnell neue Substanzen auf ihre spezifische inhibitorische Wirksamkeit gegen eIF4A zu untersuchen. |
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| Physical Description: | 224 Pages |
| DOI: | 10.17192/z2019.0218 |