Dimethyl fumarate suppresses Tc17 cell fate in autoimmunity via ROS accumulation

Dimethylfumarat (DMF) wird zur Behandlung von schubförmig remittierender multipler Sklerose (RRMS) eingesetzt, einer chronisch-entzündlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die von autoreaktiven T-Zellen verursacht wird. Der Wirkmechanismus von DMF ist nicht vollständig aufgeklärt; es ist jedoch bekannt, dass insbesondere CD8+ T-Zellen beeinflusst werden. IL-17-produzierende CD8+ T-Zellen (Tc17) sind in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von MS-Patienten angereichert. Zusätzlich wurde die ko-pathogene Wirkung von Tc17-Zellen in der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), dem Mausmodell für MS, beschrieben. Diese Beobachtungen legen nahe, dass Tc17-Zellen zu autoimmunen Prozessen im ZNS bei Mensch und Maus beitragen. Die vorliegende Studie zeigt, dass DMF durch Glutathiondepletion in IL-17-produzierenden CD4+ T-Zellen (Th17) und Tc17-Zellen Sauerstoffradikale anreicherte und dies besonders in Tc17-Zellen zu einer IL-17 Suppression führte. Dementsprechend konnte eine reduzierte IL-17-Produktion in CD8+ T-Zellen, nicht jedoch in CD4+ T-Zellen von DMF-behandelten MS-Patienten nachgewiesen werden. Ebenso verminderte die Verabreichung von DMF die Pathogenität von Tc17-Zellen in der EAE. Die Akkumulation von Sauerstoffradikalen trieb das Transkriptom von Tc17-Zellen in Richtung einer cytotoxischen T-Zell Signatur. Mechanistisch wurde dies durch die Verstärkung von IL-2-Signalwegen, wie Phosphoinositid 3-Kinase (PI3K)/ Proteinkinase B (AKT) und STAT5 realisiert. AKT deaktivierte FOXO1, einen Suppressor des Transkriptionsfaktors T-bet. Die daraus resultierende Induzierung von T-bet führte letztendlich zu einer IL-17 Hemmung. Die Modifizierung des transkriptionellen Netzwerks ging mit veränderten Histonmodifikationen am Il17 Locus einher. Übereinstimmend konnten sowohl T-bet-Defizienz als auch die Inhibierung von Histon-Deacetylasen (HDAC), PI3K/AKT oder STAT5 die DMF-vermittelte Tc17-Suppression teilweise verhindern. Zusammenfassend liefert diese Arbeit mechanistische Einblicke in die selektive Modulation der Tc17-Zelldifferenzierung durch eine DMF-vermittelte Induzierung von Sauerstoffradikalen und IL-2 Signalwegen und ist daher relevant für Tc17-vermittelte Krankheitsbilder wie MS und Psorias.