Bone Morphogenetic Protein 9 and Bone Morphogenetic Protein 10 are Vital Factors in Maintaining Adult Vascular Homeostasis and Cardiac Function

Die knochenmorphogenetischen Proteine (engl.: bone morphogenic proteins, BMPs) sind Bestandteil der intensiv erforschten TGF-β Superfamilie (engl.: Transforming Growth Factor), hierzu zählen TGF-β Proteine, Activine, Wachstums- und Differenzierungsgene (engl.: Growth and differentiation factors, GDFs). Diese Proteine spielen eine essenzielle Rolle in zahlreichen Aspekten der Embryonalentwicklung und in physiologischen Organfunktionen. BMP9 und BMP10 sind Teil dieser Familie, deren Rolle im kardiovaskulären System weitgehend unbekannt. BMP9 wird in der Leber produziert und über das Blut im Organismus verteilt, wo es als zirkulierender Faktor an der vaskulären Ruhe beteiligt ist. Im Vergleich dazu ist die Expression von BMP10 strenger reguliert. Während der Embryonalentwicklung wird BMP10 ab Tag 9 (E9) in den Ventrikeln exprimiert. Ab E14.5 verlagert sich die Expression in die Atrien, wobei BMP10 im adulten Organismus nur noch im rechten Atrium exprimiert wird. BMP9 und BMP10 binden mit hoher Affinität an ALK1, einem endothelspezifischen Rezeptor, als auch an Endoglin (ENG), einem TGF-β-Korezeptor. Diese gemeinsamen Bindeeigenschaften sind ein Anzeichen dafür, dass BMP9 und BMP10 wichtige Mediatoren der kardiovaskulären Entwicklung als auch der vaskulären Homöostase sind. Bisher konnte gezeigt werden, dass Mutationen in den Genen für ALK1, ENG bzw. Smad4 verantwortlich für die Entstehung der sogenannten hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) sein können, eine Krankheit, die durch eine Erweiterung des Gefäßsystems gekennzeichnet ist. Des weiteren wurde gezeigt, dass BMP10, zusammen mit ENG, an der Entstehung der Präeklampsie beteiligt ist, was noch einmal zusätzlich darauf hindeutet, dass BMP9 und BMP10 in der vaskulären Homöostase involviert sind. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von BMP9 und BMP10 im adulten Herzen und deren Funktion in der vaskulären Homöostase näher zu untersuchen und besser zu verstehen. Dazu wurde eine konstitutive BMP9-Knockoutmaus generiert, in welcher BMP10 mittels einer konditionellen Cre-Rekombinase herzspezifisch (ANF-Cre) deletiert werden kann. Unsere Versuche zeigten, dass der Verlust von BMP9 und BMP10 zu Gefäßveränderungen führt, welche die vaskuläre Homöostase negativ beeinflussen und die Herzfunktion beeinträchtigen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass BMP9 und BMP10 eine essentielle Funktion im postnatalen Herzumbau und der vaskulären Homöostase haben.