Structural and Mechanistic Analysis of (p)ppGpp Synthetases

The ability of microorganisms to survive under a large variety and rapidly changing environmental conditions is one of their most outstanding features and allowed them to establish within all niches of our planet. To do so, microorganisms have developed a mechanism called the stringent response (SR)...

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Main Author: Steinchen, Wieland
Contributors: Bange, Gert (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Doctoral Thesis
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2017
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Table of Contents: Eines der herausragenden Merkmale von Mikroorganismen ist ihre Fähigkeit, unter einer Vielzahl und sich schnell ändernden Umweltbedingungen zu überleben. Diese Eigenschaft erlaubt es ihnen eine Vielzahl von verschiedensten Habitaten unseres Planeten zu besiedeln. Die Toleranz von Mikroorganismen gegen sich schnell ändernde Umweltbedingungen wird dabei durch einen adaptiven Mechanismus, die sogenannte stringent response, gewährt. Während der stringent response, mediiert durch Interaktionen des second-messengers (p)ppGpp mit diversen Zielproteinen, werden die zellulären Resourcen umverteilt und verleihen dem Mikroorganismus eine erhöhte Stresstoleranz. Ein umfassendes Verständnis dieser Adaptationsprozesse setzt eine genaue Einsicht in den Stoffwechsel von (p)ppGpp vorraus. Lange Zeit wurde der ‘stringent factor’ RelA als einziges Enzym fähig zur Synthese und Degradation von (p)ppGpp wahrgenommen. Jedoch wurden kürzlich zwei zusätzliche Enzyme, SAS1 und SAS2, entdeckt, die effektiv (p)ppGpp produzieren. Diese Arbeit beinhaltet eine tiefgründige Analyse der Struktur und Funktion von SAS1 und SAS2. Beide Proteine sind das Ziel von allosterischer Regulation, was die Implementierung verschiedener Stressstimuli in das Netzwerk der stringent response erlaubt. Dennoch sind SAS1 und SAS2 bereits in Abwesenheit eines umweltbedingten Stressors, z.B. Nährstoffmangel, essentiell zur Anpassung des zelllulären Stoffwechsels und stellen daher vielversprechende Zielstrukturen zukünftiger Antibiotikatherapien dar. Die genaue Analyse des Effektes von (p)ppGpp auf seine zellulären Zielproteine zeigt auf, dass die stringent response nicht nach dem Alles-oder-Nichts-Prinzip verläuft, sondern vielmehr eine fein abgestimmte, graduelle Stressantwort darstellt. Dies wirft ein neues Licht auf die stringent response als adaptiven Mechanismus in Mikroorganismen.