Selective targeting of immunoproteasome subunit LMP7 prevents colitis-associated carcinogenesis

Chronische Entzündungen sind ein bekannter Risikofaktor für die Tumorentstehung im Kolon. In dieser Arbeit zeigen wir, dass die Immunoproteasom (iP)-Untereinheit LMP7 eine entscheidende Rolle für die Entwicklung der Colitis-assoziierten Karzinogenese (CAC) spielt. Die Aktivität und Funktion des iP-Komplexes wurde bereits im Kontext von MHC-Klasse-I-vermittelter Antigenpräsentation, Entzündungen sowie Infektionskrankheiten ausführlich untersucht. Hier zeigen wir, dass die Abwesenheit von LMP7 einen protektiven Effekt ausübt, da LMP7-defiziente Mäuse nach Induktion einer CAC mit AOM/DSS keine vollständige Karzinogenese aufweisen. Unsere Ergebnisse belegen, dass die LMP7-Defizienz zu einer verminderten Proteinexpression der proinflammatorischen Zytokine IL-6 und TNF-α im Kolon nach AOM/DSS Behandlung führt. Zusätzlich weisen LMP7-defiziente Mäuse sowohl signifikant verringerte mRNA-Level der tumorfördernden Chemokine CXCL1, CXCL2 und CXCL3, als auch des Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 auf. Das Fehlen der krebsfördernden Zytokine und Chemokine führt zu einer beeinträchtigten Rekrutierung sowie verminderter Aktivität der Tumor-assoziierten neutrophilen Granulozyten in der Lamina propria des Kolons. Weiterhin zeigen wir, dass die Abwesenheit bzw. pharmakologische Inhibierung von LMP7, sowie die sich daraus ergebende NF-кB-Hemmung, die IL-17A-Produktion reduziert und somit zu einer potenten Antitumor-Wirksamkeit im Darm führt. Darüber hinaus verringert die in vivo Verabreichung des selektiven LMP7-Inhibitors „ONX-0914‟ während der CAC-Induktion die Tumorhäufigkeit in Wild-Typ-Mäusen. Zusammenfassend können wir den iP-Komplex als entscheidenden Mediator der Entzündungs-assoziierten Karzinogenese im Dickdarm identifizieren und schlagen LMP7 als potentielles therapeutisches Ziel für die CAC vor, um eine Tumorentstehung im Kolon bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zu verhindern.