Metabolic changes in the brain as consequence of IL-1-induced hypoglycemia: involvement of MyD88

IL-1β induziert eine tiefe und lang anhaltende Hypoglykämie bei C57BL/6J Mäusen und führt zu einer Neueinstellung des Blutzuckersollwerts im Gehirn. Intrazerebroventrikuläre IL-1-Injektion, in einer Dosis die keinen Effekt hat wenn sie peripher injiziert wird, induziert eine Hypoglykämie, die sich nach Glukosebolusgabe erneut einstellt. Interessanterweise führt IL-1 außerdem zu erhöhten Plasmacorticosteronwerten, auch wenn dieser Effekt kürzer anhält als die Hypoglykämie. Ein zentrales Adapterprotein des IL-1-Rezeptors zur intrazellulären Signaltransduktion ist der Myeloid-differentiation Faktor 88 (MyD88). Es gibt jedoch auch MyD88-unabhängige Signalkaskaden von IL-1. Der erste Teil dieser Arbeit untersucht, ob die von IL-1β hervorgerufene Hypoglykämie und die erhöhten Corticosteronwerte abhängig von MyD88 sind. Hierfür wurden zwei verschiedene Anätze gewählt: a) IL-1β-Injektion in MyD88 knockout Mäuse; und b) Verabreichen eines pharmakologischen MyD88-Inhibotrs vor IL-1β-Injektion. Im Vergleich zu WT Mäusen entwickelten MyD88KO Mäuse weder eine Hypoglykämie noch erhöhte Corticosteronwerte. Die Injektion des Inhibitors verhinderte hingegen nicht die Entwicklung einer IL-1β induzierten Hypoglykämie, führte aber zu einem kurzfristigen Anstieg der Blutzuckerwerte. Da außerdem die Produktion von IL-6 durch den Inhibitor nicht beeinflusst wurde, ist davon auszugehen, dass die verabreichte Konzentration zu gering war. Vor Allem die Versuche mit den MyD88KO Mäusen zeigen, dass MyD88 notwendig ist, um eine IL1-induzierte Hypoglykämie entwickeln zu können. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Energiestoffwechsel im Gehirn während IL-1 induzierter Hypoglykämie untersucht und mit Insulin induzierter Hypoglykämie und Euglykämie verglichen. Hierfür wurden in vivo H1 Magnetresonanzspektroskopien (MRS) durchgeführt. Die Konzentrationen von Kreatin, Laktat und N-Acetyl Aspartat im Vergleich zur Cholinkonzentration waren bei IL-1 induzierter Hypoglykämie höher als bei Insulin-induzierter Hypoglykämie oder Euglykämie. Dies ist ein weiterer Hinweis darauf, dass peripher injiziertes IL-1 den zerebralen Energiestoffwechsel so beeinflusst, dass es zu einer charakteristischen Hypoglykämie kommt.