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On the mechanism of TASK channel inhibition by G-Protein coupled receptors
Background K+ conductance TASK channels belong to the family of two pore domain potassium channels. They are involved in regulation of neuronal excitability, cardiovascular homeostasis and endocrine activity. TASK channel activity is down-regulated by activation Gq-protein coupled receptors (GqPCR)....
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Beteiligte: | |
| Format: | Dissertation |
| Sprache: | Englisch |
| Veröffentlicht: |
Philipps-Universität Marburg
2012
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| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | PDF-Volltext |
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Die Hintergrund-K+-Strom leitenden TASK Kanäle gehören zur Familie der Zwei-Poren-Domänen-Kalium-Kanäle. Sie sind an der Regulation der neuronalen Erregbarkeit, der kardiovaskulären Homöostase und der endokrinen Aktivität beteiligt. Die TASK Kanal Aktivität wird durch Gq-Protein gekoppelte Rezeptoren (GqPCR) herunterreguliert. In verschiedenen Geweben ist dieser regulatorische Mechanismus entscheidend für die korrekte Organfunktion. Gut untersuchte Beispiele der GqPCR vermittelten TASK Inhibition sind die cholinerge Inhibition von IK,SO in zerebellären Körnerzellen, die Aldosteron-Sekretion durch Angiotensin II in Zona-glomerulosa-Zellen der Nebenniere und die Depolarisation von glatten Gefäßmuskelzellen durch Endothelin-1. Trotz intensiver Forschung ist der Mechanismus, der dieser Inhibition zugrunde liegt kaum verstanden. Es gibt starke experimentelle Hinweise für zwei konkurrierende Hypothesen: TASK Kanäle könnten entweder direkt durch die Gqα-Untereinheit blockiert werden, die durch GqPCR-Aktivierung freigesetzt wird. Alternativ könnte ihr Schließen direkte Konsequenz des Phospholipase C (PLC) vermittelten Phosphatidyl-inositol(4,5)-bis-phosphate (PtdIns(4,5)P2) Abbaus sein. In der vorliegenden Studie habe ich die Rolle des PLC-vermittelten PtdIns(4,5)P2-Abbaus im Prozess der TASK Kanal Regulation durch GqPCR in der intakten Zelle untersucht. Es wurden neu entwickelte genetisch kodierte schaltbare Phosphatasen genutzt, um PtdIns(4,5)P2 spezifisch abzubauen. Zudem habe ich in die PtdIns(4,5)P2-Resynthese und die PLC-Aktivität eingegriffen. Ich konnte zeigen, dass die Blockierung der PLC die TASK Kanal Inhibition durch GqPCR verhindert. Jedoch bewirkt der Abbau des PLC-Substrats PtdIns(4,5)P2 selbst nicht die TASK Inhibition. Diese Ergebnisse zeigen dass PLC Aktivierung ein notwendiger Schritt für die TASK Kanal Inhibition ist. Zudem zeigen sie, dass der Abbau von PtdIns(4,5)P2 TASK nicht direkt inhibiert und legen daher einen der PtdIns(4,5)P2-Hydrolyse nachgeschalteten regulatorischen Mechanismus für die Inhibition der TASK Kanäle nahe.