Development and Plasticity of murine plasmacytoid dendritic cells

Die vorliegende Dissertation identifiziert eine Subpopulation der plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDZ) im Knochenmark (KM). Diese Subpopulation exprimiert die pDZ spezifischen Oberflächenmoleküle BST2 und Siglec H, jedoch nur wenig MHC Klasse II, sowie kein oder nur wenig CCR9. Weiterhin exprimieren CCR9- BST2+ Siglec H+ pDZ den essentiellen pDZ Transkriptionsfaktor E2-2 und können außerdem nach Stimulation von TLR9 grosse Mengen an IFN-α und geringere Mengen an inflammatorischen Zytokinen (IL-6 und IL-12) produzieren. CCR9- pDZ sind phänotypisch unreife pDZ und unmittelbare Vorläufer von voll ausdifferenzierten pDZ sowohl in vitro als auch in vivo, tragen allerdings keine pDZ spezifischen rearrangierten Immunglobulingene. Nach Inkubation mit Überstand von intestinalen Epithelzellen oder mit rekombinantem GM-CSF in vitro sind CCR9- pDZ in der Lage, die Expression der pDZ spezifischen Oberflächenmoleküle zu verringern, als auch die Expression von CD11b und MHC Klasse II zu erhöhen, und werden damit konventionellen DZ (kDZ) ähnlich. Auch funktionell zeigen diese Zellen nun Merkmale von kDZ. kDZ-ähnliche Zellen sind in der Lage, T-Zellen effizient zu aktivieren und können ebenso nach TLR9-Stimulation grosse Mengen an inflammatorischen Zytokinen (IL-6 und IL-12) produzieren. Des Weiteren spiegelt sich die Veränderung des Phänotyps und der Funktionalität auch auf Ebene der Genexpression wieder, da E2-2, Spi-b und IRF8 herunterreguliert und ID2, PU.1 und BATF3 hochreguliert werden. Nach adaptivem Zelltransfer sind CCR9- pDZ dazu in der Lage, sich sowohl zu voll ausdifferenzierten CCR9+ pDZ als auch zu kDZ zu entwickeln. Diese Plastizität ist gewebsspezifisch. Im KM und in der Leber entwickeln sich CCR9- pDZ hauptsächlich zu voll ausdifferenzierten pDZ, wohingegen in der Milz, den Lymphknoten sowie der Lunge und dem Dünndarm hauptsächlich eine Entwicklung zu kDZ zu beobachten ist. Weiterhin zeigt diese Arbeit, dass GM-CSF nach adaptivem Zelltransfer ausschlaggebend dafür ist, dass CCR9- und CCR9+ pDZ sich in der Lunge und im Dünndarm ansammeln. Darüber hinaus reguliert GM-CSF nach adaptivem Zelltransfer die Proliferation von CCR9+ und CCR9- pDZ sowohl in der Milz als auch im KM. In vivo in Abwesenheit von Immunstimulation ist GM-CSF jedoch nicht der kritische Faktor, der die Generation von kDZ-ähnlichen Zellen aus CCR9- pDZ bewirkt. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass CCR9- pDZ sowohl in lymphoiden als auch in nicht-lymphoiden Geweben zu finden sind. CCR9- pDZ können dort in Abhängigkeit von lokalem Milieu entweder vermehrt in pDZ oder kDZ differenzieren und sich so den jeweiligen Bedingungen in den einzelnen Organen anpassen. Dieser Mechanismus erhöht die Flexibilität des DZ-Kompartiments und damit die Adaption der Immunantwort bei Infektion und Entzündung.