Development and Improvement of Tools and Algorithms for the Problem of Atom Type Perception and for the Assessment of Protein-Ligand-Complex Geometries

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine neue Bewertungsfunktion für Protein-Ligand-Komplexe entwickelt, die nicht auf eine Affinitätsvorhersage abzielt, sondern auf die Erkennung nah-nativer Geometrien, welche dann rechenintensiveren Methoden zur Energiebestimmung zugeführt werden können. Das entwickelte Programm DSX beruht auf dem Formalismus der wissensbasierten Funktion DrugScore und nutzt somit das vorhandene Wissen aus kristallografischen Datenbanken, insbesondere die daraus abgeleiteten, Atomtyp-spezifischen Distanzverteilungsfunktionen. Es basiert jedoch auf neu definierten Atomtypen und wurde um zwei neue Arten von Potentialen zur Bewertung von Torsionswinkeln und (De-)Solvatationseffekten erweitert. Die Validierung von DSX wurde mit einem umfangreichen, Literatur-bekannten Datensatz durchgeführt, der den Vergleich mit einer Vielzahl anderer Bewertungsfunktionen erlaubt. DSX nimmt hierbei die Spitzenposition bei der angestrebten Erkennung nah-nativer Bindungsmodi ein und gehört auch beim Ranking unterschiedlicher Verbindungen zu den besten Bewertungsfunktionen. Neben der Definition neuer Atomtypen war ein entscheidender Schritt zur Entwicklung von DSX deren automatische Zuweisung. Zu diesem Zweck wurde ein leistungsfähiges Programmier-Framework entwickelt und anhand eines Literatur-bekannten Datensatzes validiert. Effizienz und Qualität der Atomtyp-Zuweisung übertreffen die Programme, für die Vergleichsdaten zur Verfügung stehen. Um Wissenschaftler ohne Programmierkenntnisse von der Atomtyp-Zuweisung profitieren zu lassen, wurde das Frontend fconv entwickelt. Es wurde um eine Vielzahl im computergestützten Wirkstoffdesign häufig benötigter Funktionen erweitert und der wissenschaftlichen Gemeinschaft als Open Source Projekt zur Verfügung gestellt. Basierend auf den für DSX entwickelten Potentialen wurde eine Reihe weiterer Anwendungen entwickelt und implementiert: Das Programm HotspotsX ermöglicht die Berechnung günstiger Interaktionsfelder in Protein-Bindetaschen, welche als Startpunkt für Pharmakophormodelle sowie als Ideengeber für die Leitstrukturoptimierung genutzt werden können. Das Programm DSFP ist eine Bewertungsfunktion, die keinen einfachen Gesamtscore für einen gegebenen Komplex berechnet, sondern bindetaschenabhängige Fingerprints erstellt. Diese können dann anhand der aus bekannten Kristallstrukturen abgeleiteten Referenzfingerprints bewertet werden. Zur Vorhersage stabiler Wassernetzwerke in Bindetaschen wurde das Programm DSX_wat entwickelt. Hierfür wurde ein heuristischer Ansatz gewählt, um aus DSX-Interaktionsfeldern exklusive Sets möglicher Wasserpositionen zu bestimmen.